188393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktondiol-származékok előállítására
1 .188 393 2 Találmányunk tárgya szelektív, mellékreakciók nélküli detritilezési eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív biciklusos laktondiol származékok előállitására, ahol Rl jelentése pfenil-benzoil-, benzoil-, vagy p-fenil-karbamoilcsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek a természetes prosztaglandinok és prosztanoidok szintézisének fontos intermedierjei. (J. Am. Chem. Soc. 1969 91, 5675, Tetrahedron Letters 1972, 2063). A 174 555 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban eljárást írnak le az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy az 5-ös helyzetben hidroxilcsopörtot tartalmazó biciklusos laktondiol primer hidroxilcsoportját szelektíven, például tritilezéssel védik, ezután a szekunder alkoholt a kívánt védőcsoporttal acilezik, majd a kapott (II) általános képletű vegyületeket - ahol R1 jelentése a fent megadott; R2 jelentése pedig trifenilmetil-csoport - homogén reakció során, víz és ecetsav elegyében detritilezik. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből történő előállítására a szokásos savas detritilezési eljárások (80%-os ecetsavban történő forralás, vagy melegítés sósavgázzal telített kloroformban vagy hidrogén-bromid gázzal telített kloroformban) a 174 555 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint nem alkalmazhatók, mivel ezekben az esetekben a detritilezési követően az acilcsoport vándorlása 5-10% mennyiségben detektálható. (Egy órás reakcióidő után mind a szekunder -» primer, mind a primer -► szekunder vándorlást detektálták). így a detritilezési lépés ilyen formában való elvégzése nem vezetett egységes végtermékhez. A 174 555 lajstromszámú szabadalmi leírás 10. példája szerint elvégezve a detritilezési (80%-os vizes ecetsavban, 30 percen keresztül, 60 °C-on melegítve) az acilcsoport vándorlása nem következett be, de ebben az esetben egy másféle mellékterméket izoláltak, 10-20% mennyiségben. Megállapítottuk, hogy a kapott termékelegy egyszerű módszerekkel, így kristályosítással nem volt szétválasztható, mert a képződő termékek olvadáspont értékei és oldhatóságai nagyon közel vannak egymáshoz. A kromatográfiás módszerek alkalmazása viszont az ipari prosztaglandin szintézisekben mindenképpen hátrányos. A fenti nehézségek kiküszöbölése érdekében végzett kísérleteink során nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű tritil származékok kitűnő termeléssel, melléktermék képződése nélkül heterogén, háromfázisú reakcióban erős ásványi sav vizes oldatával például vizes sósavoldattal végzett hidrolízissel alakíthatók át a megfelelő (I) általános képletű termékekké. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű biciklusos trjtil-acil vagy tritilkarbamoil laktonokat feloldjuk*valamilyen vízzel nem elegyedő aprotikus bldószerben, majd keverés közben erős ásványi sav vizes oldatát adjuk a reakcióelegybe. A két egymással nem elegyedő oldószerkeverékből egységes (I) általános képletű kristályos detrilezett termék válik ki a rendszerből. Az új, szilárd fázis képződése egyben a reakció hajtóerejének is tekinthető, mivel így a reakció egyensúlya teljesen a termékképzödés irányába tolódik el. A fentiek szerint kivitelezett detritilezési reakciót követően a terméket szűréssel nyerjük ki az elegyből, majd megszárítjuk. Az így kapott (I) általános képletnek megfelelő termék a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 99% fölötti tisztaságú. A reakció oldószerközegének megválasztásakor aromás oldószereket, például toluolt, benzolt, klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, diklór-etánt és szén-tetrakloridot is alkalmazhatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy erős ásványi savként sósavat, kénsavat vagy hidrogén-bromidot használunk, aprotikus, vízzel nem elegyedő szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy aprotikus, vízzel nem elegyedő szerves oldószerként klórozott szénhidrogéneket, előnyösen metilénkloridot, diklór-etánt vagy széntetrakloridot alkalmazunk. Találmányunk további részleteit a példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. PÉLDÁK 1. példa ( - )-3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-4 ß-hidroximetil- 5a-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2-on. 20 g (33,6 mmol) (-)-3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-4ß-(trifenil-metiIoxi-metil)-5a-(p-fenii-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2^on-t feloldunk 80 ml toluolban majd 50-55 °C között keverés közben 10 perc alatt 10 ml 10 mólos sósavoldatot adagolunk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet 50 °C-on tovább kevertetjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követjük. (Benzol: etilacetát = 7:1 futtatóelegyben a kiindulási anyag Rf értéke 0,7 míg a termék Rf értéke 0,1/1 órányi keverés után a kristályos terméket tartalmazó szuszpenziót 20-25 °C közé hűtjük, majd 30 ml vizet adunk az elegyhez. A szuszpenziót ezután 0 °C-ra hűtjük és 1 órás kevertetés után szűrjük. A kiszűrt kristályokat 10 ml hideg toluollal majd 20 ml vízzel mossuk. Az így izolált terméket infralámpa alatt súlyállandóságjg szárítjuk, így 11,1 g (93,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői a következők: Rf (etilacetát futtatóban) 0,3 (a)o = -89° (c = 1,0 CHClj) NMR/CDCI3, 5: 3,72/d, 2H, CH2OH 5,05/m, 1H, 6a-H, CHO 5,42/q, 1H, 5-H) 2. példa ( — )-3,3aß,4,5,6,6a,ß-hexahidro-4ß-hidroxin{etil- 5a-benzoiloxi-2H-ciklopentano[b]furán-2-on. Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
