188383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-fluor-spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-2',5'-dion rezolválására
1 188 383 2 Az (I) képletű S-6-fluor-spiro[kromán-4,4’imidazolidin]-2’,5’-dion, amelyet S-2,3-dihidro-6- fluor-spiro-[4H-l-benzopirán-4,4'-imidazolidin]- 2\5’-dionnak is neveznek, (USA neve szorbinil), igen hatásos aldóz-reduktáz gátló, amely a krónikus diabétesz mellitusz szövődményeinek gyógyításában különösen jelentős (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány tárgya javított eljárás a szorbinil előállítására. A szorbinilt eddig a racém 6-fluor-spiro[kromán- 4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion rezolválásával állították elő, a rezolválást a nagyon toxikus brucinnal és nagymennyiségű oldószerben végezték (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a szorbinilt a (-)-3-aminometil-pinánsója formájában közvetlenül rezolváljuk; vagy két rezolválószeres technikával a ( + )-3-aminometil-pinán- vagy a (-)-2-amino-2-norpinán-sót tartalmazó anyalúgkoncentrátum felhasználásával, majd a kininsó előállításával rezolválunk, a szorbinil jó hozammal, jóval kisebb mennyiségű oldószer felhasználásával, és ugyanakkor a nagyon toxikus rezolválószer alkalmazásának elkerülésével állítható elő. Az eljárás eredményességét tovább növeli, hogy az anyalúgokból a nemkívánt izomert elkülönítjük és a 6-fluor-4-kromanon-prekurzoron keresztül friss racemáttá alakítjuk vissza. Újabban a szorbinilt egy másik úton is előállították (Sarges, 4 286 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszer szerint a szükséges kiralitást a szintézis során alakítják ki. A találmányunk tárgya eljárás szorbinil vagy gyógyászatilag elfogadható kationos sóinak előállítására, amely a következő lépésekből áll: a (II) képletű racém vegyület oldatából a szorbinil (-)-3-aminometil-pinánsóját képezzük és kikristályosítjuk, ezt követően az amino-pinánsót szorbinillé vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A találmány a szorbinil vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak olyan előállítási eljárására is vonatkozik, amely a következő lépéseket foglalja magában: a szorbinil-enantiomer ( + )-3-aminometil-pinánvagy (-)-2-amino-2-norpinán-sóját a (II) képletű racém vegyület oldatából kikristályosítjuk; az anyalúgból egy szorbinil-koncentrátumot különítünk el; a fenti szorbinil-koncentrátum oldatából a szorbinil kininsóját kristályosítjuk ki; és • a szorbinil-kininsót szorbinillé vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A találmány magában foglalja továbbá a közbenső termékként szolgáló szorbinil királis aminsóinak előállítási eljárását is, ahol a királis amin ( - )-3-aminometil-pinán, ( + )-3-aminometil-pinán, (~)-2-amino-2-norpinán és kinin lehet. Különösen értékesek a kristályos formában elkülönített aminsók, így a szorbinil ( - )-3-aminometil-pinán- és kininsója. A 3-aminometil-pinán a (III), a 2-amino-2- norpinán a (IV) képlettel jellemezhető. A találmány szerinti eljárások könnyen megvalósíthatók. A szorbinil közvetlen rezolválással való előállításakor a racemátot oldószerben, alkalmasan kevés szénatomos alkanolban vagy kevés szénatomos alkanolok elegyében 50-90 °C-on való melegítés közben elkeverjük vagy oldjuk. Az előnyös oldószer a metanol és izopropanol 1 : 1 térfogatarányú elegye, amelyet forrásig (69-71 °C) melegítünk. Lényegében mólekvivalens (-)-3-aminometil-pinánt bizonyos mennyiségű oldószerben feloldunk és az oldatot a forró szuszpenzióhoz vagy oldathoz adjuk, így a diasztereomer sókat tartalmazó oldatot kapjuk. Az aminsó-oldatot lassan 0-5 °C-ra hűtjük és a kivált kristályos szilárd anyagot általában az elkülönítést megelőzően egy ideig granuláljuk. Az ilyen lassú hűtés és a granulálás a nemkívánt diasztereomer só zárványként való beépülését minimálisra csökkenti. Az oldószer térfogatát úgy választjuk meg, hogy a szorbinil-só elkülönített mennyisége maximális, a kikristályosodó nemkivánt enantiomer-só mennyisége minimális legyen. Ha a termék ez utóbbi só jelentős mennyiségét tartalmazza, ugyanabból az alkanolból vagy alkanol-elegyből végzett átkristályosítással a szennyezés eltávolítható. A szorbinil ( —)-3-aminometil-pinán-sójá t szakember számára jól ismert, standard módszerekkel szorbinillé vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. Például az aminsót megoszthatjuk legalább 1 ekvivalens vizes sav és vízzel nem elegyedő szerves oldószer között, a szerves fázist elválasztjuk, és a szorbinilt bepárlással és/vagy olyan oldószer hozzáadásával különítjük el, amelyben a szorbinil nem oldódik. Ha gyógyászatilag elfogadható kationos sót kívánunk előállítani, a szorbinilt egy ekvivalens, bázis formában levő kationt (például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, ammónium-hidroxidot) tartalmazó vízbe visszaextraháljuk és a vizes rétegből a sót fagyasztva szárítással különítjük el. A szorbinil két rezolválószeres technikával való előállításának első szakasza megegyezik a közvetlen eljáráséval, kivéve, hogy a szorbinilenantiomer közvetlenül vagy a ( + )-3-aminometil-pinán- vagy a (-)-2-amino-2-norpinán-sója formájában kristályosodik ki, így olyan anyalúg-koncentrátum kapható, amely a szorbinilt vagy a ( + )-3-aminometilpinán- vagy a ( — )-2-amino-2-norpinán-sója formájában tartalmazza. Ezen koncentrátumok bármelyike standard módszerekkel (mint fentebb részleteztük) részlegesen rezolvált szorbinil-koncentrátummá alakítható. A megfelelő mértékű rezolválást a szorbinil kínin-só formájában való kristályosításával érhetjük el. A körülmények lényegében a fentebb ismertetettekkel azonosak, de az aminopinán-származékot kininnel helyettesítjük, és az előnyös alkanol-oldószer izopropanol és metanol körülbelül 4:1 arányú elegye. A kinin-sót kívánt esetben a fenti módon átkristályosítjuk és végül a fentebb ismertetett standard módszerekkel szorbinillé alakítjuk. A szorbinil találmány szerinti előállításához szükséges racém 6-fluor-2,3-dihidro-spiro{4H-lbenzopirán-4,4’-imidazolidin]-2\5’-díont Sarges módszerével (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leífás) állítjuk elő 6-fluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
