188383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-fluor-spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-2',5'-dion rezolválására
1 188 383 2 4-kromanonból. Az eljárás hatékonyságát nagymértékben növeli, hogy az anyalúgból az általában racemátot is tartalmazó szorbinil-enantiomert viszszanyerjük, majd a 6-fluor-4-kromanonon keresztül racemáttá ciklizáljuk, amely racemát alkalmas a szorbinil rezolválással való előállítására. A ciklizáláshoz használható 6-fluor-4-kromanont a későbbiekben leírt módszerekkel regeneráljuk. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük 1-1. példa Szorbinil előállítása (-)-3-aminometil-pinánsóján keresztül 9,5 g (46,6 mmol) (-)-3-aminometil-pinánhidroklorid, 186 ml etil-acetát és 93 ml 1 n nátriumhidroxid elegyét 10 percig élénken keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 93 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 7,75 g (99%) ( - )-3-aminometil-pinán szabad bázist kapunk olaj alakjában /[a]p = —54,85° (c = 1, metanol)/, amit aztán 20 ml metanolban oldunk. 10,0 g (42,3 mmol) racém 6-fluor-2,3-dihidrospiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’diont 214 ml izopropanolban és 194 ml metanolban oldunk, forrásig melegítjük, és a fenti amin-oldatot hozzáadjuk, így 71 °C-on, a forrás hőmérsékletén tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lassan lehűtjük (a kristályosodás 27 °C-on megindul) és szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat. Szűrés és vákuumban, 40 °C-on való szárítás után 6,81 g (79,6%( nyers szorbinil-(-)-3-aminometil-pinán-sót különítünk el, amely 127,5—196 °C-on bomlás közben oldva [a]p = - 8,2° (c = 1, metanol). Az anyalúgot szárazra pároljuk, így az enantiomer-szorbinil nyers (-)-aminometil-pinán-sóját kapjuk, amely főként szorbinil-( - )-3-aminometil-pinán-sóva! szennyezett. 6,7 g nyers szorbinil-sót 80,4 ml metanol-izopropanol 1 : 1 elegyben oldunk forralás közben, majd lassan szobahőmérsékletre hűtünk és a kiváló szilárd anyagot 2 órán át granuláljuk. A szűréssel elkülönített tisztított sót 4 ml metanol-izopropanol 1 : 1 eleggyel mossuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így 4,42 g (66%) terméket kapunk, amely 119-208 °C-on bomlás közben olvad, [a]^5 = + 3,9° (c = 1, metanol). 4,33 g (10,7 mmol) tisztított sót 107,5 ml etilacetát és 53,8 ml 1 n sósav között megosztunk. A szerves réteget elválasztjuk, 54 ml 1 n sósavval, 54 ml vízzel és 54 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott 3 x 50 ml etilacetáttal 12 ml-re bepároljuk, 3 órán át granuláljuk, szűrjük és vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így 2,18 g (86,2%) szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234-242 °C, [ctg = +51,2° (c = 1, metanol). A szerves fázist ekvivalens mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal is extrahálhatjuk. Az extraktumot fagyasztva szárítjuk, így a szorbinil nátrium-sóját kapjuk. A szorbinil kinyerése után kapott vizes fázisokat egyesítjük (226 ml) és 113 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a pH-t 25%-os nátrium-hidroxiddal 10,0- re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 55 ml friss diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vákuumban 60 ml-re bepároljuk, 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,58 g (- )-3-aminometilpinánt kapunk olaj alakjában, [ct]^5 = -55,5° (c = 1, metanol). A szorbinilt további tisztítás céljából 20 ml forró etanolban oldjuk, felére bepároljuk és 4 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. Szűrés és vákuumban, 40 °C-on való szárítás után 1,82 g (91%) tisztított szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234-241 °C, [cIq = +53,1°. Összhozam: 41,2%. A fenti extrakciós technikával a szorbinil-enantiomer fentebb kapott nyers (-)-3-aminometilpinánsóját (-)-3-aminometil-pinánná (amely ismételt felhasználásra alkalmas és enantiomer-szorbinillé alakítjuk, amely racemáttal szennyezett. 2-1. példa Szorbinil előállítása ( —)-2-amino-2-norpinán- és kinin-sóján keresztül 25 g (0,0106 mol) 6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-lbenzopirán-4,4’-imidazolidin]-2\5’-diont 250 ml izopropanollal és 100 ml metanollal elkeverünk és forrásig melegítünk. 14,73 g (0,106 mol) (-)-2- amino-2-norpinán 150 ml metanollal készült oldatát 16 perc alatt a forró szuszpenzióhoz adjuk. Körülbelül 75 ml amin-oldat hozzáadásakor az oldat kitisztul. Rövid forralás után lassan 0-5 °C-ra hűtjük. A kapott szuszpenziót 2 órán át granuláljuk, és szűrés, valamint 25 ml izopropanol-metanol 1 : 1 eleggyel való mosás, vákuumban 40 °C-on való szárítás után 18,71 g (94,5%) szorbinil-enantiomer-(-)-2-amino-2-norpinán-sót különítünk el, olvadáspont: 170-187 °C, [a]^5 = -24,3° (c = 1, metanol). Az elegyített anyalúgot és mosófolyadékot (515 ml), amely elsősorban szorbinil-(-)-2-amino-2- norpinán-sót tartalmaz, vákuumban 250 ml-re bepároljuk és 512 ml etil-acetáttal és 256 ml 1 n sósavai hígítjuk. A szerves réteget 256 ml friss 1 n sósavval, 256 ml vízzel és 256 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban 100 ml-re bepároljuk, és a maradék etil-acetátot 3 alkalommal 100-100 ml hexán hozzáadásával távolítjuk el, a végtérfogat 75 ml. A kapott szuszpenziót 2 órán át granuláljuk, majd szűrjük, vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így 11,56 g (92,5%) nyers szorbinilt kapunk, olvadáspont:225-237 °C, [afD5 = +28,5°. 11,44 g (48,4 mmol) nyers szorbinilt 137 ml izopropanollal elkeverünk és forrásig melegítünk. 18,3 g (48,4 mmol) kinintrihidrát 34,3 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá 7 perc alatt, miközben az oldat kitisztul. A forralást további 5 percig folytatjuk. Az oldatot lassan 0-5 °C-ra hűtjük, 2 órán át granuláljuk, és a szorbinil-kinin-sót kiszűrjük, 40 °C-on szárítjuk, így 16,05 g (77,9%) terméket kapunk, amely 113-122 °C-on bomlás közben olvad, [<€ = -70,4°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
