188342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
1 188 342 nyék lehetnek szirupok vagy szuszpenziók formájában, például körülbelül 0,2 súly%-tól körülbelül 20 súly%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot, glicerint és propilénglikolt tartalmazó oldatok formájában. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és sűrítőszerként karboximetil-cellulózt is tartalmazhatnak. A hatóanyag napi dózisa változik, és függ a beadás módjától, de általános szabályként szájon át való beadás esetén 10-1000 mg/nap hatóanyag adható. Intermedierek A fenti 1 általános képletű vegyületek nemcsak gyógyászatilag hatásos szerekként használhatók, hanem más dihidropiridin-származékok, például az IA általános képletű vegyületek — amely képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése egy vagy két (azonos vagy különböző) szubsztituens a fenilgyűrűn a nitro-, cianocsoportok vagy klór- vagy brómatomok közül; R4 jelentése egyenes vág)' elágazó láncú 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, és Rs jelentése metilcsoport — vagy fiziológiásán elviselhető sóik vagy ezek optikai izomereinek előállítására szolgáló intermedierekként is. Az ilyen vegyületek eddig antihipertenzív szerekként ismertek. Például a 4-(2r3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter (felodipin), amelyet a 4264611 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek. Egy bizonyos IA általános képletű vegyület előállítására általánosan alkalmazott eljárások az észtercsoportokon lévő szubsztituenseket tekintve vegyületek keverékét eredményezik. A szimmetrikus és részben aszimmetrikus anyagok ezen keverékét nagyon nehéz szétválasztani különböző komponenseire, így nagyon tisztátalan készítményt eredményez. Ezt a problémát egy megfelelően aszimmetrikus I általános képletű intermedier előállításával oldjuk meg, amely szerves monofunkciós bázis. Szerves bázisként jelentkező tulajdonságait kihasználva könnyen elválasztható a nemkívánt melléktermékektől, és ezután átalakítható a tiszta IA általános képletű anyaggá. Az új eljárás nagyon magas tisztasági fokú végtermékeket eredményez és különösen csekély szennyezést a nagyon hasonló rokon dihidropiridin-dikarbonsav-észterekből. Az eljárásra az jellemző, hogy egy fenti I általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben Raney-katalizátorral kezelünk, mire egy fenti IA általános képletű vegyületet kapunk. Alkalmas oldószer metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, aceton, metil-etil-keton, etilacetát. Raney-katalizátorként Raney-nikkel és Raney-kobalt használható. Az eljárást alkalmasan 15—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A következő példák a találmány lényegét és gyakor-. latba való átültetését szemléltetik anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 2 I. példa: (b módszer) 4-(2,3-Diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5- dik arbonsav-3-(2-[2-(N,N-dimetil-amino)-etiltio]-eiil>- 5 -metil -észter előállítása 2,9 g 2,3-diklór-benzaldehid, 23 g 3-amino-krotonsav-metil-észter, 4,7 g acetil-ecetsav-<2-[2-(N,N-dimetilamino)-etiltio]-etil)-észter és 125 ml izopropanol elegyét egy éjszakán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet utána bepároljuk, és a maradékhoz keverés közben 100 ml 0,4 n sósavoldatot adunk. Az elegyet utána dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist utána diklór-metánnal extraháljuk. A dildór-metános fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Szárítás és a diklórmetán ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. A protonmágneses rezonanciaspektrum és a 13C magmágneses rezonanciaspektrum egyezik a megadott szerkezettel. Kitermelés: 37 %. 2. példa: (a módszer) 4-(2,3-Diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5- (likarbonsav-5-(2-metoxi-etil)-3-[2-(2-morfolinoetiltio)-etil]-észter előállítása 12,9 g [(23-diklór-benzilidén)-acetil]-ecetsav-[2-(2- morfolino-etiltio)-etil]-észter és 4,7 g S-amino-krotonsavp-metoxi-etilj-észter 50 ml piridinnel készített elegyét 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet utána bepároljuk, és a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk. A kapott oldatot 2X50 ml 2 n sósavoldattal és 2X50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. A protonmágneses rezonanciaspektrum és a 13C magmágreses rezonanciaspektrum adatai egyeznek a megadott szerkezettel. K termelés: 61 ’%. A 1. táblázatban felsorolt IB általános képletű vegyületeket állítottuk még elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
