188342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
1 188 342 2 R\ R2, R5 és A jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — reagáltatunk egy IHb általános képletű vegyülettel — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — egy I általános képletű vegyüktté; vagy b) egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben R1 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — reagáltatunk Va és Illa általános képletű vegyületekkel — amely képletekben R2 , R4, R5 és A jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — I általános képletű vegyületté; vagy egy IV általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — reagáltatunk Vb és IHb általános képletű vegyületekkel — a képletekben R2, R4, Rs és A jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — I általános képletű vegyületté, majd kívánt esetben az a)—b) módszerek bármelyikével kapott vegyületeket fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk. Az a)—b) reakciókat oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük, előnyösen víz vagy valamilyen szerves oldószer jelenlétében. A reakciókat 20—200 °C hőmérsékleten végezzük. Az új vegyületek, a kiindulási anyagok minőségétől és az eljárástól függően optikai antipódokként vagy racemátként létezhetnek, vagy ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, izomer keverékként (racemát keverék) létezhetnek. A kapott izomer keverékek (racemát keverékek) a komponensek fizikai-kémiai különbségétől függően szétválaszthatok a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemáttá, például kromatográfía és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével. A kapott racemát ismert módszerekkel szétválasztható, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítás segítségével, mikroorganizmusok segítségével, kromatográfía segítségével vagy a vegyületekkel sókat képző optikailag aktív savakkal való reagáltatással, és az így kapott sók például a diasztereomer sók eltérő oldhatósága segítségével való elválasztásával, amelyekből az antipódok valamilyen alkalmas ágens hatására szabaddá tehetők. Alkalmas felhasználható optikailag aktív savak például a borkősav, di(o-tolil)-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav L- és D- formái. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. Alkalmasan olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezésére, amely anyagok előnyösen kívánt végtermékek csoportját és különösen a speciálisan leírt és előnyös végtermékeket szolgáltatják. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok. A jelen találmány ezen bázikus vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóira is vonatkozik. Ilyen sók szerves és ss’.ervetlen savakból, például korlátozás nélkül sósavból, hidrogén-bromidból, foszforsavból, kénsavból, metánszulfonsavból, ecetsavból, borkősavból, tejsavból, borostyánkősavból, citromsavból, almasavból, maleinsavból, szorbinsavból, akonitsavból, szalicilsavból, ftálsavból, embonsavból, önantsavból vagy bármely táplálék adalékként elfogadható savból levezethető sók. Klinikai használatban a találmány szerinti vegyületekc t általában szájon át vagy végbélen át adják be olyan gyógy szerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot szabad bázisként tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva. A találmány szerinti új vegyületek említése itt a szabad amin bázisra vonatkozik, még akkor is, ha a vegyülelekről általában vagy speciálisan írunk, feltéve, hogy a szöveg, amelyben ilyen kifejezéseket használunk, például a példákban, nincs ellentétben ezzel a jelentéssel. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény súlyának 0,1 és 99 %-a között van. Alkalmasan 0,5 és 20 sú!y% között injekciós célra szolgáló készítményekben és 2 és 50 súly% között a szájon át való beadásra szolgáló készítményekben. Valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény szájon át való beadásra szolgáló dózisegység formájában való elkészítésekor a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keménjítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeménjító'vel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, valamint valamilyen súrlódásgátló szerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikol viaszokkal vagy hasonlókkal keverjük, és tablettákká préseljük. Ha bevonatos tablettákat akarunk, akkor az előbb készített magot tömény cukoroldattal vonjuk be, amely oldat például gumiarábikumot, zselatin, talkumot, titán-dioxidöt vagy hasonlókat is tartalmazhat. Továbbá a tabletták bevonhatók valamilyen könnyen illő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek keverékében oldott lakkal is. Ehhez a bevonathoz adható valamilyen színezék is, hogy könnyen különbséget tudjunk tenni a különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták között. Lágy zselatin kapszulák (gyöngy alakú, zárt kapszulák) készítésénél, amelyek zselatint és például glicerint tartalmaznak, vagy hasonló zárt kapszulák készítésénél a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granuláit tartalmazhaTják valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva. A végbélen át való beadásra szánt dózisegységek kúpok formájában készülhetnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal készült keverékben tartalmazzák, vagy zselatin végbélkapszulák formájában készülhetnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen nővér yi olajjal vagy paraffinolajjal készített keverékben tartalmazzák. 4 szájon át való beadásra szánt folyékony készítmé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
