188342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
1 188 ’.42 2 A találmány tárgya eljárás értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új dihidropiridin-származékok előállítására, és szív-érrendszeri betegségek és simaizom relaxációs rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek hatóanyagként használhatók szív-érrendszeri rendellenességek és olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a simaizom relaxáció fontos. A találmány szerinti vegyületek továbbá intermedierként használhatók más dihidropiridin-származékok előállítására. Az [A] képlettel ábrázolható Adalat®-ról (hifedipine) az 1 670 827 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy agyi értágító hatással, angina pectoris ellenes hatással és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Az olyan szerek, amelyek vascularis simaizmokat lazítanak, használhatók arteriális hipertenzió kezelésére, mivel az ilyen páciensek a véráramlással szembeni fokozott perifériás ellenállástól szenvednek. Klinikailag néhány éve alkalmaznak olyan vegyületeket, amelyek a vascularis simaizom hatással szemben működnek. Használhatóságukat azonban gyakran korlátozza nem kielégítő hatásosságuk és/vagy ellentétes hatásaik. Gyakran nem a simaizom lazító hatással kapcsolatos (a szív-érrendszeren kívüli) mellékhatások társulnak a szer tulajdonságaival. Néha az értágító szerek negatív hatást gyakorolnak a szív összehúzódó képességére. Úgy tűnik, hogy a spccilikus simaizom-lazítók fejlesztése kiküszöböli a fordított hatásokat, terápiás haladás kínálkozhat az arteriális hipertenzióban, az ischaemiás szívbetegség és az akutan kihagyó szív kezelésében. Továbbá az ilyen szerek hasznosak lehetnek a zsigeri típusú simaizmok túlzott aktiválásával kapcsolatos egyéb tünetek kezelésében is. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek — amelyek képletében R1 jelentése egy vagy két, azonos vagy különböző, a rendcsoporthoz kapcsolódó klór- vagy brómatom vagy nitro-vagy' cianocsoport; A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport; R2 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport; R3 és Rö azonosak vagy különbözők, és jelentésük egyenes vagy' elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; vagy a két csoport a nitrogén atommal együtt morfolinogyűrűt alkot; R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkilcsoport. amely adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és R5 jelentése metilcsoport — vagy a fiziológiásán elfogadható sóik speciális izomlazító hatással rendelkeznek. Egyenes vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport lehet az etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-efiién-, 2-metil-etilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-csoport. Az alkilcsoport lehet 1—5, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobùtil-, terc-butil-csoport. Olyan egyenes vagy elágazó láncú 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált lehet 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1-metil- 2-metoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, l-metil-3-metoxi-propil- 5 csoport. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők: 1) 4-(2,3-diklór-feni!)-2,6-dimetil-l,4-dihidropirídin-3.5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - u eti!tio]-etil)-6-metil-észter; 2) 4-{2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetii-l ,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - ctiltio]-etiI>-5-propil-észter; 3) 4-(2 3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin- 5 3,5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) -etiltio]-etil)-5 -etil-észter; 4; 4-(2 3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - etiltio]-etil)-5-(2-metoxi-etil)-észter; 5} 4-(23-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - (2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - e til tio]-etil)-5-metil-észter; 6) 4 -(2 3 -diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - [2 - (2 - morfolino - etiltio) - etil] -5-metil-észter; 7) 4-{23-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N - benzil: N - izopropil - amino)-etiltio]-etil>-5 -metil-észter ; .. 8) 4-(23-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-U 3,5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [3 - (N,N - dimetil - amino) - propíltio]-etil)-5-metil-észter; 9) 4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil 1,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N - benzil - N - izopropil - „p. amino)-etiltio]-ctil>-5-(2-metoxi-etil)-észter; HO 4-(2,3-diklór-feni])-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3.5 - dikarbonsav - 5 - (2 - metoxi - etil) - 3 - [2 - (2 - morfolino-etiltio)-etil]-észter; 11 2,6-dimetil-4-{2-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5- 4q dikarbonsav - 3 - <2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - etil-tio]-ctil)-5 -metil -észter; 12 2,6-dimetil-4-{3-nitro-feniI)-l ,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav - 3 - (2 - [2 - (N,N ■■ dimetil - amino) - etiltio]-c til>-5-metil-észter; 45 13 4-(3-ciano-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikaibonsav - 3 - (2 - [2 - (N,N - dimetil - amino) - etiltio]-t til>-5-metil-észter. A fenti anyagokat szájon át vagy parenterális úton való beadásra szánják a fentiekben említett szív-érrend- 50 szeri rendellenességek akut vagy krónikus kezelésére. Az új vegy'ületeket a szakterületen ismert módszerek szeri it állítjuk elő. így a) egy lia általános képletű vegyületet — amely kép- 55 letben R1, R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — reagrltatunk egy Illa általános képletű vegyülettel gO - amely képletben A. R2 és R5, jelentése az előbbiekben megadottakkal azon os — egy I általános képletű vegyületté; vagy egy Hb általános g,, képletű vegyületet - amely képletben 2
