188330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, az e gyűrűn adott esetben helyetteesített 3béta,16alfa-20,21-dinor-eburnameninek előállítására
1 188 330 2 4. példa (3(3,16a) (±)-14-mctil-20,21-dinor-eburnamenin előállítása A 3. példa szerinti eljárással izolált 9 g termék anyalúgját bepároljuk, a maradékot etil-éterben felvesszük, szűrjük és beszárítjuk. 30 g kívánt terméket nyerünk olajos formában. Ezt 100 ml etil-acetátban feloldjuk, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 33 ml 1,8 n etil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot, és a keverést szobahőmérsékleten 17 órán át folytatjuk. Az elegy pH-ja 5 és 6 közötti értékű. A szilárd anyagot elválasztjuk, etil-acétáttal mossuk, csökkentett nyomáson 60 °€ hőmérsékleten szárítjuk. 13,7 g nyersterméket kapunk hidrogén-klorid-só formájában, a termék olvadáspontja 240-260 °C. A nyersterméket a következő módon tisztítjuk: 5,4 g nyersterméket tömény ammóniával kezelünk, éterrel extrahálunk, szárítunk, bepároíunk; az ily módon nyert 4 g nyersterméket izopropil-éterben felvesszük, szűrjük, beszárítjuk, majd petroléterben felvesszük és hagyjuk kristályosodni. 2 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 100 °C. Elemzési eredmények a C]gH20N2 képlet alapján: számított: C% = 81,78, H%=7,62, N%= 10,59 mért : C% = 81,7, 11% = 7,6, N% = 10,5 NMR spektrum (CDC13), (ppm): A 2,47 : CH3 4,75 : H etilén 7—7,7 : aromás csoport 1 —3,3 : egyéb protonok 5. példa (3/3,16a) (±)-14,15 -dih idro-14 -me til-20,21 -dinoreburnamenin és hidrogén-kloridjának előállítása A 3. példa szerinti eljárással előállított termék 8,3 gját 600 ml metil-alkohollal és 1 g platina-oxiddal elkeverjük, légköri nyomáson, hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, ez idő alatt az elegy 889 ml hidrogént nyel el. Ezután a katalizátort leszűrjük, metanollal öblítjük. Az anyagot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; 8,5 g nyers (3(3,16a) (±)-14,15- dihidro-14-metil-20,21-dinor-eburnamenint nyerünk. NMR spektrum (DMSO), (ppm): a vizsgált termék két izomerből áll: — a vizsgált nyerstennék tömegének 1/4 részét kitevő izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogén — 4,25 ppm — 14 axiális helyzetű, és a- 3/4 részt kitevő izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogén — 4,75 ppm — 14 equatoriális helyzetű. Hidrogén-klorid-só előállítása Az előbbiek szerint kapott nyersterméket 50 ml etanolban oldjuk, és keverés közben 12 ml 1,8 mól/1 etilalkoholos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott kristályokat elválasztjuk, majd etil-alkoholban eldörzsöljük. Az anyagot csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 4,1 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 260 °C. Elemzési eredmények a Cj8H23N2C1 képlet alapján: számított: C%=71,39, H% = 7,65, Cl% = 11,71, N% = 9,25, mért: C% = 71,1, H% = 7,8, C1%=11,7, N% = 8,9. NMR spektrum (DMSO), (ppm): nincs etilén protonnak megfelelő abszorpciós sáv, 1,18-1,28: CH3-CH-, 4,25 : 3 helyzetű hidrogén, 4,75 : 14 equatorialis helyzetű hidrogén, 7 -7,6 : aromás csoportok. 6. példa Eljárás gyógyászati készítmények előállítására a) Tabletta előállítása: tablettát az alábbi példának megfelelően készítünk: (3(3,16a)-14,15-dihidro-14-metil-20,21-dinor-eburnamenin 30 mg kötőanyag olyan mennyiségben, hogy a tabletta súlya 150 mg legyen. Kötőanyagként laktózt, búzakeményítőt, kezelt keményítőt, rizskeményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot alkalmazunk. b) Kapszula előállítása: kapszulát a következőknek megfelelően készítünk: (3)3,16a)-14,15 -dihid ro-14 -me til-20,21 -iinor-eburnamenin 30 mg kötőanyag olyan mennyiségben, hogy a kapszula súlya 150 mg legyen. Kötőanyagként talkumot, magnézium-sztearátot és ae.oszilt alkalmazunk. Farmakológiai vizsgálatok l.Akut toxieitás vizsgálata: A különböző vizsgált vegyületek letális dózisait (LD^) egéren, a vegyületet szájon át adagolva vizsgáltuk. Az LDq azt a maximális mennyiséget jelöli, mely 8 napon belül nem okoz pusztulást. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
