188330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, az e gyűrűn adott esetben helyetteesített 3béta,16alfa-20,21-dinor-eburnameninek előállítására
1 188 330 2 2. példa (3/3,16a)-14,15 -Dihidro -20,21 -dinor-eburnamenin előállítása 10 g az 1. példa szerinti eljárással előállított terméket 150 ml metilén-kloridban 1 g 10% fémtartalmú szénbordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 3 óra 30 perc elteltével a katalizátort különválasztjuk és metilén-kloriddal öblítjük. A kapott oldatot alumínium-oxidon szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 10,1 g terméket tisztítás céljából 20—25 °C-on 50 ml acetonban szétdörzsöljük, 30 percig keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal öblítjük. 7,6 g tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 132 °C. Elemzési eredmények: számított: C% = 80,90, H%=7,99, N%= 11,10, mért: C% = 81, H % = 8,2, N % = 10,9. NMR spektrum deuteropiridinben (ppm): azon a hullámhosszon, mely 14-15 helyzetű etilénproton jelenlétére utalna nincs abszorpció, 3,42—4,4:két hidrogénatom 14 helyzetben, 7—7,7: aromás csoportok, 1,08—2,08: egyéb protonok. 3. példa (3ß, 16a) (±)-14,15-Dihidro-14-metilén-20,2ldinor-eburnamenin előállítása 550 ml 0±2°C hőmérsékletű 0,8 mól/1 tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldathoz 2 óra alatt hozzáadjuk 30 g (3/3,16a) (±)-20,21-dinor-cburnamenín- 14(15H)-on 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, és 5 órán át keverjük., miközben a hőmérsékletet hagyjuk 19 C-ra emelkedni. A keverést még további 15 órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyet 2 óra 30 percen át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd a hőmérsékletet 10°C-ra csökkentjük, és lassan, 1 óra leforgása alatt, hozzáadunk 40 ml acetil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 25 °C-ig hagyjuk emelkedni. Ezután az elegyet újabb 1 óra 30 percen át keverjük, majd 100 ml tömény ammóniát tartalmazó pH >10 értékű 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, a vizes fázist dekantálással elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és beszárítjuk. 44 g száraz terméket nyerünk, melyet 100 ml acetonban eldörzsölünk, és az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűtjük 30 °C-ra, majd a szilárd- és a folyadékfázist elválasztjuk. 9 g nyersterméket kapunk, melynek olvadáspontja 146 °C. A terméket etil-alkoholból történő átkristályosítással tisztítjuk. 7,14 g tisztított (3/3,16a) (±)-l4,15-dihidro-14-melilén-20,21-dinor-eburnamenint nyerünk, melynek olvadáspontja 148 °C. Elemzési eredmények a Ci8H20N2 képlet alapján: számított: C% = 81,87, H% = 7,62, N%= 10,59, mért: C%=81,9, H% = 7,7, N%=10,6. NMR spektrum (CDC13): (ppm): 4.5 és 5,2 : metiléncsoport 7,1 -7,9 : aromás csoportok, 1—3,21 : egyéb protonok. Az előbbi példában a (3/3,16a)-14,15-dihidro-14- me til-20,21 -din or-eburnamenin-14-olt köztitermékként, nyerjük és nem izoláljuk. A következőkben példát mutatunk be (3/3,16a)-14,15- dihidro-14-metil-20,21-dinor-ebumamenin-14-ol és hidrogén-kloridjának előállítására. 280 ml 0,96 n tetrahidrofurános metil-magnéziumbromid-oldathoz 5 ± 2 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadjuk 18 g (3/3,16a) (±)-20,21-dinor-ebumamenin- 14(15H)-on 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és 93 órán át keverjük. Ezután az elegyet 1,5 I telített, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 16,9 g nyersterméket nyerünk. 14.5 g nyersterméket tisztítás céljából 100 ml forró, 100 °C hőmérsékletű dimetil-formamidban oldunk, majd szűrjük, 10 ml forró oldószerrel mossuk. Szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk kristályosodni, a kristályokat elválasztjuk, mossuk, majd csökkentett nyomáson 60 C hőmérsékleten szárítjuk. 11,1 g tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 260 °C. A termék szabad bázis formájú. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva a 14 helyzetben két epimer jelenlétét észleltük 79 % és 21 % mennyiségben. Izomerizálás: (3/3,16a)-l 4,15-dihidro-14-me til-20,21- dinor-eburnamenin-14-ol előállítása Az előbbiekben nyert termék 6 g-ját 500 ml 60 °C-os dioxánban feloldjuk, az oldat hőmérsékletét 20 C-ra hozzuk, 2 ml tömény sósavat adunk hozzá keverés közben, a keverést szobahőmérsékleten 5 órán át végezzük. Az anyagot szűrjük, dioxánnal és éterrel eldörzsöljük, csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 6 g terméket nyerünk sósavas só formájában. Tisztítás céljából a terméket nátriumdridroxiddal kezeljük, dioxánban feloldjuk, majd etil-alkoholos hidrogén-kloriddal lecsapjuk. 4 g tisztított (3/3,16a)-14,15-dihidro-14- metil - 20,21 - dinor - ebumamenin - 14 - ol - hidrogénkloridot nyerünk, mely termék olvadáspontja 250 C. NMR spektrum (DMSO) (ppm): 1,65 : CH3 axiális, 6,3 : OH equatoriális, 6,8-7,8 : aromás csoportok Elemzési eredmények a CigH23ClN20 képlet alapján: számított: C% = 67,81, H%=7,27, Cl%= 11,12, N% = 8,78, mért: C% = 67,8, H% = 7,3, Cl% = 10,9, N% = 8,5. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
