188330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, az e gyűrűn adott esetben helyetteesített 3béta,16alfa-20,21-dinor-eburnameninek előállítására
1 188 330 2 b) Az (IA) általános képletű vegyület redukálására redukálószerként használhatunk hidrogént valamely katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében. A redukálást szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében, például alkoholban, mint az etil-alkohol, propil-alkohol és metil-alkohol, éterben, mint az etil-éter, tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, mint a toluol, benzol vagy xilol, vagy ezek elegyében végezzük. A redukálást —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezhetjük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. c) A sóképzési reakciót a szokásos eljárással végezzük valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy etil-acetátban vagy ezek elegyében. Az (f) általános képletű vegyületek optikailag aktív formája előállítható a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyületek minden előbbiekben definiált formája, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói gyógyászatilag hasznos anyagok, elsősorban oxigénellátást elősegítő és agyiér szabályozó szerepük jelentős. Az agyi mikrocirkuláeió szintjén fokozzák az agyi keringést. Az említett tulajdonságok indokolják az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas ásványi és szerves savakkal alkotott savaddíciós sóiknak gyógyászati célra való felhasználását. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények közül előnyösek azok, melyek: — (I) általános képletű hatóanyagában az E gyűrű telített és R helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy I —4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a — (3ű,16a)-14,15-dihidro-14-nietil-20,21-dinor-eburnamenin, — (3)3,16a)-l 4,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin, — (3(3,16a)-14-metil-20,21-dinor-eburnamenin, — (3/3,16a)-20,21 -dinor-eburnamenin, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas ásványi és szerves savakkal alkotott savaddíciós sói. Az előbbiekben felsorolt valamennyi termék a humán gyógyászatban hasznos gyógyszer, elsősorban az agyi érbántalmak és az agyi keringés változásai által okozott tünetek kezelésében hasznosak, alkalmasak az agyi érelmeszesedés, az agyi keringési rendellenességek, az agyburokvérzés és az agyvérzés megelőzésére vagy csökkentésére. Különösképpen célszerű alkalmazásuk agyi-ér balesetekből és koponyasérülésből származó agyi-elégtelenség kezelése esetében. A szokásos dózis az alkalmazott terméktől, a kezelt személytől és a betegségtől függően változóan például 10—200 mg/nap lehet felnőtt kezelése esetén, a gyógyszert szájon át adagolva. Valamely (I) általános képletű vegyület, valamint ennek gyógyászati célra alkalmas ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sója gyógyászati készítmény aktív komponenseként hasznosítható. A készítmények előállíthatok szájon át, illetve a gyomrot és bélrendszert megkerülő módon történő adagolásra alkalmas kiviteli alakban. Szilárd vagy folyékony állapotúak is lehetnek, és a szokásos eljárásokkal bármely jelenleg a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerkészítmény formájában, például közönséges vagy cukorbevonatú tablettaként, kapszulaként, szemcsézett alakban, végbélkúpként és injektálható készítményként is előállíthatóak. Az aktív anyag vagy anyagok a gyógyászatban szokásosan alkalmazott kötőanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummai, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes és nemvizes vivőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsiradékokkal, paraffin származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és tartósítószerekkel gyógyászati készítménnyé alakíthatók. Azokat a (II) általános képletű racém és optikailag aktív vegyieteket, melyek képletében R( jelentése hidrogénatom, a 2 381 048. számú francia szabadalmi leírásban ismertetik. A (II) általános képletű, R' helyettesítőként 1-4 szén atomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek a megfelelő, a 14 helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyületek 14 helyzetben való alkilezése révén állíthatók elő. Az ilyen 14-oxo-vcgyöletek ismertek és például a 2 190 113. számú francia, valamint a 764 166. számú belga szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatók elő. Fzen vegyületek alkilezését szerves oldószeres közegben alkil-magnézium-halogeniddel valósítjuk meg. A, következőkben az eljárást példán mutatjuk be. A példák a találmány megvilágítására szolgálnak, nem korlátozó jellegűek. 1. példa (3)3,16a)-20,21-Dinor-eburnamenin előállítása 2 g (3j3,16a)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-cí (izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogénatom kémiai eltolódása 6,26 ppm) és 25 ml toluol keverékéhez 0,002 g paratoluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 3 óra 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forrásban lévő etil-rcetátban vesszük fel, az oldatot szűrjük és háromszor átöblítjük 5-5 ml etil-acetáttal. A kapott oldatot légköri nyomáson körülbelül 15 ml térfogatra pároljuk be, 1 óra alatt 18-20 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, 20°C-os etil-acetáttal mossuk, 60°C-on szárítjuk. 1,4 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 154 °C. Elemzési eredmények: számított: C% = 81,5, H%=7,24, N%= 11,19, mér: C% = 81,2, H%=7,4, N%=11. NMR spektrum deuteropiridinben (ppm): 5—5,1:15 helyzetű hidrogénatom, 6,9—7,1:14 helyzetű hidrogénatom, 7—7,6:aromás csoportok, 1-3,3-.egyéb protonok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
