188328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített- 5-(2-amino- 4-piridil)-1,2,4-triazol-származékok előállítására
1 188 328 2 nosíthatók lágy és kemény zselatinkapszulákba töltetként. Az e célra előnyös segédanyagok közé tartozik a laktóz vagy a tejcukor és a nagy molekulasúlyú poli(etilén-glikol). Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani, a lényegi 5 hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel és kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpendálószerekkel kombinálhatjuk olyan hígítóanyagokkal együtt, mint a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin, vagy ezek kombinációi, -jq Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egységdózisok formájában adagoljuk, azaz olyan egyetlen, fizikailag jól elkülöníthető dózisegység formájában, amely a hatóanyagból alkalmas mennyiséget tartalmaz gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal 15 kombinációban. Az ilyen egységdózisokra például a mintegy 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat említhetjük, amelyekben a dózisegység összsúlyának mintegy 50-90 %-át teszi ki az (I) általános képletű hatóanyag. 20 Párénterális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületek oldatait, mégpedig steril vizes oldatait, például vizes propilén-glikol-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, dextróz-oldattal vagy nátrium-hidrogén-karbonátoidattal képzett oldatait hasznosíthatjuk. Az ilyen olda- 25 tokát szükséges esetben pufferoljuk, továbbá a folyékony hígítóanyagot izotóniássá tesszük elegendő menynyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal. Egy ilyen közeg elkészítése szakember számára nem jelent nehézséget. 30 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorsavkiválasztást gátló és H2 hisztamin-receptorokra antagonista szerként kifejtett hatását szokásos fannakológiai kísérletekben vizsgálhatjuk, éspedig például (1) mérhetjük antagonizáló képességüket olyan 3g hisztamin hatásának vonatkozásában, amely nincs blokkolva egy antihisztaminnal, például mepyramine-nal; és (2) mérhetjük a gyomorsavkiválasztást gátló hatásukat Heidenhain-tasakkai ellátott kutyákon, amelyeket előzetesen pentagasztrinnal kezeltünk a gyomorsavkiválasz- 40 tás serkentése céljából. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3-Metil-5 -(2-klór4-piridil )-l ,2,4-triazol ’ 50 Ebben a példában egy (IV) általános képletű köztitermék előállítását mutatjuk be. 120,2 mg fémnátriumból 100 ml metanollal előállított nátrium-metiláttal (5,2 millimól) 6,9 g (49,8 millimól) 2-klór-izoníkotinonitrilt keverünk 25 C-on 1 órán 55 át, majd a keverékhez 3,7 g (49,9 millimól) ecetsavhidrazidot adunk. Néhány perc elteltével tiszta oldatot kapunk. Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ekkor csapadék kezd kiválni. A forralást további 120 órán át folytatjuk. Ezen időszak el- 60 teltével a már egyszer kivált csapadék újra oldatba megy. Az így kapott oldatot végül lehűtjük, majd a kezdetben kivált csapadékot szűrés útján eltávolítjuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, amikor újból csapadék válik ki. Ezt azután kiszűrjük, majd szárítjuk, 1,8 g (19 %) meny- 65 nyiségben a 215—218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Elemzési eredmények a C8H7C1N4 képlet alapján: számított: C% = 49,37, H%-3,63, N% = 28,79, Cl%= 18,22; talált: C% = 49,22, H% = 3,84, N% = 28,35, Cl%= 17,74. 2. példa 3-Metil-5-[2-(metil-amino)-4-piridil]-l ,2,4-triazol 150 ml-es rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe bemérünk az 1. példa szerinti vegyületből 5,3 g-ot (27,23 millimól) és 50 ml 40 %-os vizes metil-amin-oldatot, majd az így kapott keveréket 170°C-on hevítjük 21 órán át. Jeges fürdőben történő lehűtését követően a reakcióedény tartalmát vákuumban bepároljuk, narancsszínű olajat kapva, amelyből szilárd anyag kezd kikristályosodni. A nyers olajos csapadékot etil-acetát és metanol elegyében szuszpendáljuk, majd a kiváló szürkésfehér csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,1 g nyers terméket kapunk. Ezt azután etil-acetát és metanol elegyéből újból átkristályosítjuk. A koncentrálást és hűtést követően 211 mg mennyiségben 294— 295 C olvadáspontú anyag különíthető el. Az anyalúgból állás során 395 mg (7 %) mennyiségben a 208— 210 °C olvadáspontú cím szerii.ti vegyület válik ki. NMR-spektrum (Me2SO, delta): 7,98 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 2,86 (széles s, 3H) és 2,42 (s, 3H). 3. példa 3-Metil-5-[2-(etil-amino)-4-piridil]-l,2,4-triazol 150 ml-es, rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe bemérünk az 1. példa szerinti vegyületből 1,6 g-ot (8,22 millimól) és 50 ml 70 %-os vizes etil-aminoldatot, majd az így kapott elegyet 170°C-on 16,5 órán át hevítjük. Ezt követően egy másik reakcióedényben ugyanilyen módon az 1. példa szerinti vegyületből 4,4 g-ot (22.61 millimól) 50 ml 70 %-os vizes etil-aminoldattal reagáltatunk. Lehűtésük után a reakcióedények tartalmát elegyítjük, majd vákuumban bepároljuk, barna színű anyagot kapva nyers termékként. Ebből a nyers termékből a víz nyomokat úgy távolítjuk el, hogy metanolt adunk hozzá, majd vákuumban ismételt bepárlást végzünk. A kapott barna színű anyagot ezt követően acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk, 1,636 g (26 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva szürkésfehér, 226-228 °C olvadáspontú csapadék formájában. NMR-spektrum (Me2 SO, delta): 8,03 (1H, d), 7,03 (2H, m), 6,57 (1H, t), 3,33 (2H, m), 2,43 (3H, s)és 1,17 (3H,t). Elemzési eredmények a CJOHi3N5 képlet alapján: 3
