188323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására
1 188 323 2 Így például a beadás nem tartható fenn olyan hosszú időn át a terhesség normális tartamát követően, hogy a magzat meghaljon a méhben. A gyakorlatban rendszerint úgy járunk el, hogy az előzőekben említett sók valamelyikének terápiásán hatásos mennyiségét vagy egy, ilyen mennyiségű sót tartalmazó gyógyászati kompozíciót terhes emlősnek adunk be a szakirodalomból erre a célra jól ismert módon. A só beadható önmagában vagy - miként korábban már említettük — más hatóanyag(ok)kal kombinációban, illetve 10 a gyógyszergyártásban szokásosan, használt hordozóés/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva. Az ilyen sók vagy gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan vagy parenterálisan a gyulladásgátlás céljára történő felhasználás kapcsán korábban 15 ismertetett dózisokban és formákban (például orális, vaginális vagy méhen belül felhasznált tabletták vagy kúpok formájában). A beadás történhet naponta egyszer, vagy pedig legfeljebb 3-4, rendszeres időközökben beadott kisebb dózissal. A konkrét esetben felhasználásra 20 kerülő só mennyisége természetesen függeni fog az ennél a felhasználási módnál mutatott viszonylagos aktivitásától. A találmányt közelebbről a következőkben ismertetett referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk 25 megvilágítani. A példákban szereplő forgatóképességi adatokat kloroform mint oldószer haszxialatával kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. A kiviteli példákban megadott százalékos hozamadatok a kiindulási raccmátra vonatkoztatott adatok. • 30 1. referenciapélda 60°C-on és 111 458 Pa nyomáson 18 g D-glükóz, 20 ml 70%-os vizes etil-amin-oldat és 1 g Raney-nikkel 33 140 ml metanol és 30 ml víz elegyével készült keverékén hidrogéngázt vezetünk át 2 órán keresztül, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. Ezt követően a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az így 40 kapott oldatot szűrjük, majd lehűtjük 15,5 g mennyiségben csapadékként a 132—134 °C olvadáspontú N-etil- D-glükamint kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)o = =-15,4° (víz). 45 2. referenciapélda 60 °C-on és 111 458 Pa nyomáson 18 g D-gíükóz, 20 ml n-propil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol 50 és 40 ml víz elegyével készült keverékén 2 órán át hidrogéngázt vezetünk át. Ezután 40 ml vizet adagolunk a kivált csapadék oldása céljából, majd a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet alacsony nyomáson végrehajtott bepárlásakor kapott maradékot 55 100 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot lehűtjük. így csapadékként 14,6 g mennyiségben a 141 — 143 C olvadáspontú N-(n-propil)-Dglükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképességc (a)jj = -15,2° (víz). 3. referenciapélda 9 g D-glükózt 2 órán át keverünk 9 g izopropil-aminnal, majd a keverékhez 5 ml ctanolt adunk és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Ezután csökkentett nyomá- 65 son a fölös izopropil-amint és az etanolt le desztilláljuk, a maradékot pedig 180 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot ezután 50 °C-on 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éj- 5 szakán át 126 656 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etanolbó! átkristályosítj’ik. így 5,7 g mennyiségben a 134—136°C olvadáspontú N-izopropil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)p, = —13,15° (víz). 4. referenciapélda 18 g D-glükóz, 21,9 g n-butil-amin és 180 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a fölös n-butil-amint és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 180 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 60 °C-on 1,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 127 670 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 13,3 g mennyiségben a 129—131 °C olvadáspontú N-(n-butil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)p = —14,30 (víz). 5. referenciapélda 60 °C-on 18 g D-glükóz, 22 g izobutil-amin és 1 g Ra íey-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 2 órán át 114 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A kapott szűrletet egy éjszakán át -10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 6,6 g mennyiségben a 138-143 C oivadáspontú N-izobutü-D- glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)p = = -18,8° (dimetil-szulfoxid). 6. referenciapélda 60°C-on 18 g D-glükóz, 9,9 g ciklohexil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 2 órán át, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet egy éjszakán át —10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. íg> 2,35 g mennyiségben a 144—146 °C olvadáspontú N-eiklohexil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (q)d = —20,4° (dimetil-szulfoxid). 7. referenciapélda 60°C-on 18 g D-glükóz, 25 ml n-oktil-amin és 1 g 60 Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután a képződött csapadék túlnyomó részének feloldása céljából 300 ml diklór-metánnal fölzagyoljuk, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrlet csökkentett nyomáson 5
