188323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására
1 188 3 23 2 A találmány tárgya eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav előállítására D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak rezolválásával és így a D-sztereoizomerben dús termék, illetve a tiszta D-sztereoizomer előállítására. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav jól ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület, részletesen ismertetésre kerül a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előállítására többek között a 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584,3 904 682,3 904 683 és a 3 975 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek módszereket, amelyeknek azonban egyike sem kielégítő ipari szempontból. Felismertük, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftii)-propionsav vagy valamelyik oldható sója rezolválható N-R-D- glükaminokkai — ezeknél R jelentése 2—18 szénatomot tartalmazó alkít- vagy 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport- vagy az utóbbiak valamelyik sójával, olyan terméket kapva, amely a gyógyásza ti lag hatékony D- sztereoizomerben dús. A találmány tárgyát így a D,L-2-(6-metoxi-2-naftiI)propionsav vagy valamelyik oldható sója rezolválására irányuló eljárás képezi. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen valamely ismert kémiai szintézissel kapott D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, vagyis a racém keveréket használjuk. Az „alkilcsoport” kifejezés tehát 2 — 18 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik. Például megemlíthetjük az etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-hexil-, n-oktil-, n-dodecil- vagy n-oktadecilcsoportot. A „cikloalkiicsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, eikloheptil- vagy ciklooktilcsoportot értünk. Ezek közül a eiklohexiicsoport a leginkább előnyös a jelen esetben. A találmány szerinti eljárásban leginkább előnyösen ir?.;ználható rczolválószerek közé tartoznak az N-(npropil)-D-giükamin, N-(n-butii)-D-glükamin és az N-(nok£il)-D-glükamm. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során úgy járunk el, hogy oldószerként olyan közömbös szerves oldószert használunk, amelyben a D-2-(6-metoxi- 2-naftil)-propionsavnak a rezolválószertel alkotott sója, illetve az L-2-(ó-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója jelentősen eltérő mértékben oldódik, vagyis e kétféle sónak jelentősen eltérő az oldékonysága, továbbá a rezolválási műveletet szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete és megemelt hőmérséklet, általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A D-2-(6-metoxi-2-nafti!)-propionsavnak a rezolválószerrel, például N-(n-propi!)-D-glükaminnal, N-(nbutil)-D-glükaminnai vagy N-(n-oktil)-D-gl ükamin na! alkotott sója a felhasználandó oldószerben sokkal rosszabbul kell, hogy oldódjék, mint az L-2-(6-inetoxi-2-naftil)propionsav ugyanezzel a rezolválószerrel alkotott sója, és így a kétféle sót tartalmazó forró oldat szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete körüli hőmérsékletre való visszahűtésekor a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója preferenciálisan ki kell, hogy kristályosodjék az oldatból. A találmány szerinti eljárásban hasznosítható oldószerek közé tartoznak a víz; az 1 — 10 szénatomot tartalmazó monofunkciós alkoholok, például a metanol, etanol, npropanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol,ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol vagy furfurilalkohol; a 2-6 szénatomot tartalmazó, kétfunkciós alkoholok, például az etilén-glikol, 1,2-propilén-glikol vagy az 1,3-propilén-glikol; a 3-4 szénatomot tartalmazó háromfunkciós alkoholok, például a glicerin; a 3—11 szénatomot tartalmazó ketonok, például az aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-(propil)keton, diizopropil-keton vagy a diizobutil-keton. Az egyéb felhasználható oldószerek közé tartoznak az eíilén-glikol és a dietilén-glikol mono- és di(l —4 szénatomot tartalmazó)alkilészterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, formamid, dime til-formamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán és a dime til-ace tanúd. Az 1—3 szénatomot tartalmazó alkoholok, például a metanol és az izopropanol, de különösen a metanol a leginkább előnyösen használható oldószerek. Szükséges esetben elegendő mennyiségű vizet adhatunk az oldószerhez ahhoz, hogy az oldószerhez adagolt anyagok teljes mennyisége szolubilizálható legyen. A kiindulási anyagot, vagyis a D,L-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionsavat vagy valamelyik oldható sóját megemelt hőmérsékletre, általában 60 °C és 100 °C közötti vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük a rezolválószer jelenlétében az alkalmazott oldószerhez adott anyag teljes mennyiségének szolubilizálódása céljából. Kívánt esetben az oldószer tartósabb időn át megemelt hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Miután az oldószert a szükséges időn át megemelt hőmérsékleten tartottuk, megkezdjük lassú lehűtését a környezet hőmérsékletére. A lehűtési folyamat során az oldatot előnyösen beoltjuk a D-2-(6-metoxi- 2-naftil)-propionsav és a rezolválószer, például N-(npropi!)-D-glükamin alkotta sóval. Az ekkor képződő kristályos csapadék tehát fel van dúsulva a D-2-{6- metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sójában. Gyakorlati megfontolások alapján választjuk meg az? a véghőmérsékletet, amelyre az oldatot hűtjük, de a megválasztásnál általában az a döntő szempont, hogy minél nagyobb hozammal lehessen a kristályokat elkülöníteni. A reakcióelegy a legalacsonyabb hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a kristályosodás teljes vagy csaknem az. Ehhez általában mintegy félóra és néhány óra közötti időre van szükség. A képződő kristályos csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el, majd mossuk. Az eljárás ebben a szakaszában kapott kristályos anyag, azaz az olyan anyag, amelyben a D-2-(6-metoxi- 2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója fel van dúsítva, a szűréssel történt elkülönítés és mosás után vízhez adható és szükséges esetben melegíthető a kristályos anyag újraoldása céljából. Vízben oldható N-R-D-glükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén az ekkor kapott oldatot megsavanyítjuk például egy ásványi savval (így például kénsawal vagy sósavval) vagy egy szerves savval (például ecetsavval), majd az ekkor kiváló kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Így olyan fehér színű kristályos csapadékot kapunk, amely túlnyomó részt D-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionsavból áll. Alternatív módon vízben oldhatatlan N-R-D-glükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav és a rezolválószer alkotta sóban feldúsított kristályos csapadékot egy erős bázissal, például kálium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
