188323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására
1 188 323 2 hidroxiddal vagy más, 10-nél nagyobb pKa értékű erős bázissal kezelhetjük a só hasítása céljából, majd ezután a rezolválószert szűréssel eltávolítjuk és a szürletet megsavanyítjuk egy szerveden savval, például sósavval vagy kénsawalj vagy egy szerves savval, például ecetsavval, amikor szűrés, mosás és szárítás után olyan fehér színű kristályos terméket kapunk, amely túlnyomó részt D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavból áll. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóban dús anyagnak a D-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionsav kinyerése céljából végrehajtott hasítását megelőzően általában célszerűnek bizonyul az anyag újraoldása további mennyiségű oldószerben, az oldószernek a hasításhoz optimális hőmérsékletre (rendszerint megemelt hőmérsékletre) való hevítése, a kapott oldatnak a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóval való beoltása és a beoltott oldat lehű- \ tése egy vagy több további átkristályosítás végrehajtása céljából. Mindegyik ilyen átkristályosítás tovább növeli az átkristályosított anyagban a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav és a rezolválószer alkotta só mennyiségét. A találmány szerinti eljárásban rezolválószerként az N(n-propil)-D-glükamin, N-(n-butil)-D-glükamin és az N(n-hexil)-D-glükamin azért használhatók különösen előnyösen, mert a képződő kristályos termék újraoldása és az azt követő savanyítás előtt végrehajtott egyeüen átkristályosítási művelettel olyan termék kinyerését teszik lehetővé, amely 97-99% D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat tartalmaz. Az N-(n-oktil)-D-glükamin a leginkább előnyös rezolválószer, minthogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a vele alkotott sója nagyon könnyen elkülöníthető szűréssel és ugyanakkor elfogadhatóan nagy optikai tisztaságú D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav nyerhető ki belőle a hasítást megelőző egy vagy több átkristályosítási művelet nélkül, továbbá ő maga közvetienül és nagy hozammal (mintegy 97-98 %-os hozammal) visszanyerhető szűrés útján. További előnye, hogy használata esetén a hasítás végrehajtható mind bázikus, mind savas körülmények között. A bázikus hasítás eredményeképpen az N-(n-oktil)-D-g!ükamin kicsapódik, míg a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatbán marad. A savas hasítás eredményeképpen viszont a D-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionsav csapódik ki, míg az N-(n-oktil)-D-glükamin marad oldatban. Az N^n-oktil)-D-glükamin vízben lényegében oldhataüan, és így vizes rendszerekből nagy hozammal különíthető el. Ez a helyzet más olyan, a találmány szerinti eljárásban hasznosítható rezolválószerekkel is, amelyek R-csoportként legalább 6 szénatomot, azaz például 6—18 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordoznak. Az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban vagy ennek egy N-R-D-glükaminnal (R jelentése a korábban megadott) alkotott sójában dús anyag feldolgozása során L- 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav nyerhető ki, amely azután ismert módon, például a 3 686 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon rncemizálható, jelentős mennyiségű D-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionsavat tartalmazó anyagot kapva. Ez az utóbbi anyag azután recirkuláltatható önmagában vagy máshonnan nyert D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval együtt, a találmány szerinti rezolválási eljárás járulékos kiindulási anyagát adva. A rezolválandó D,L-2-(6-mctoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva moláris bázison az alkalmazandó rezolválószer mennyisége a találmány értelmében 50 % és 100% közötti. Általában azonban a rezolválószemek csak mintegy 50 mól%-a használódik el a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsawal való sóképzéshez, a rezolválószer további részét (általában legfeljebb 40—50 mól%-ot) kívánt esetben helyettesíteni lehet egy kevésbé költséges bázissal, többek között egy szervetlen bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), vagy pedig egy szerves tercier aminnal (így például trietil-aminnal, trietanol-aminnal vagy tributil-aminnal). A D- és az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav elkülönítésekor kapott vizes anyalúgok többek között a rezolválószemek a savanyítási műveletben használt savval alkotott sóját tartalmazzák. Az ilyen anyalúgok egy szervetlen bázissal kezelhetők az N-R-D-glükamin típusú rezolválószer oldhatatlan sójának képzése céljából. így például az anyalúgot kalcium-hidroxid szuszpenziójával kezdve a megfelelő kalciumsó képezhető, amely azután szűréssel könnyen eltávolítható. A szűrletet vákuumban megemelt hőmérsékleten szárazra pároljuk, először bármely további sót, például kalciumsót eltávolítva (ezek a sók a koncentrálási folyamat korábbi szakaszaiban képződhetnek). A maradékot alkalmas oldószerben megemelt hőmérsékleten, mégpedig legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor a rezolválószer kristályos csapadékként kiválik. Ez a csapadék azután újból felhasználható, önmagában vagy új termékkel kombinálva a találmány szerinti rezolválási eljárásban. Alternatív módon a rezolválószer elkülöníthető anioncserélő gyanta alkalmazásával és az így elkülönített rezolválószer a találmány szerinti rezolválási eljárásban újrafelhasználható. A „D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav” kifejezés alatt a jelen leírásban nem csak magát a szabad savat, hanem annak olyan sóit is értjük, amelyek oldhatók a találmány szerinti rezolválási eljárás végrehajtására használt oldószerben. Az ilyen sók közé tartoznak a megfelelő nátrium-, kálium-és lítiumsók. Ezek a sók úgy állíthatók elő, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatához egy megfelelő bázist, így egy alkálifémhidioxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot adagolunk. A kapott sókeverék (azaz tulajdonképpen a D- és az L-konfigurációjú savaik sóinak keveréke) a találmány szerinti eljárással úgy rezolválható, hogy a rezohálószemek olyan sóját használjuk, amely reakcióba fog lépni, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a megfelelő N-R-D-glükaminnal alkotott sóját képezve. Az erre a célra hasznosítható glükaminsók közé tartoznak például a megfelelő hidroklorid- és acetátsók, de olyan egyéb sók is használhatók, mint például a megfelelő propionát-, butirát-, izobutirát-, szulfát- és nitrátsók. Így tehát a leírásban az „N-R-D-glükamin” kifejezés alatt olyan sókat is értünk, amelyek — a D,L-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsav megfelelő sóival együtt használva — képesek a találmány szerinti rezolválási eljárás végrehajtására. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükaminsói felhasználhatók gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/ vagy lázcsökkentő hatású anyagokként, továbbá vérlemezkék aggregálódásának inhibitoraiként, fibrinolitikus hatású anyagokként és a sima izomzatra ható nyugtátokként. Felhasználhatók továbbá fájdalmas menstruáció, valamint klimax utáni panaszok kezelésében. ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
