188311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív poliszacharid-koncentrátumok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188311 2 A találmány biológiailag aktív, főként gyulladásgátló poliszacharid-koncentrátumok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati vagy kozmetikai készítmények előállítására terjed ki. A poliszacharid-koncentrátumok növényi eredetű kiindulási anyagokból állíthatók elő. Poliszacharidon a találmány szempontjából furanoz vagy piranoz szerkezetű monoszacharidokból glikozidvagy éterkötéssel felépülő, optikailag aktív heteropoliszacharidokat értünk, amelyeknek bázikus vagy savas funkciós csoportjai adott esetben fehérje és/vagy pepiid típusú vegyületekkel kapcsolódhatnak össze (peptidoglikánok vagy glikoproteinck). Gyulladásgátló hatáson mindazon hatásokat értjük, amelyeket a patkányláb carrageenin-ödémateszt lehetővé tesz, vagy éppen nem zár ki. A patkányláb-ödématesztte! aktívnak talált gyulladásgátlók antireumatikumok, ulcusellenes szerek, esetleg külsőleges használatú kenőcsök, zselék vagy oldatok, esetleg gyógykozinetikumok lehetnek. A gyógyászatban jelenleg használt, nem természetes eredetű gyulladásgátló hatóanyagok egyrészt sztcroidtartalmúak, amelyekkel kapcsolatban számos tolerancia probléma lép fel, például gyakran hormonhatásúak, növelik a szervezet nátriumretencióját, atrófiákat okozhatnak. A nem szteroid gyulladásgátlók másrészről szintén mellékhatásaik miatt alkalmazhatók korlátozottan. Ezek a mellékhatások általában az indomeihacinhoz és a szalicilátokhoz kapcsolódnak, a szervezet ellenállóképességét csökkentik, gyomor-bélrendszeri zavarokat, belső vérzéseket, ulcerogcnitást okoznak. A toxikus mellékhatások miatt egyre inkább tendenciává vált a természetes eredetű gyulladásgátló hatóanyagok felkutatása. A kutatás intenzívebbé válását az is indokolja, hogy a gyulladásgátló szerek felhasználási területe bővült, így alkalmazhatók szöveti oxigénellátási zavarok, például szívinfarktus, egyéb szöveti keringési zavarok és sokk-állapotok kezelésére. Számos gyógynövényt és azokból előállított készítményt hasznosítanak a gyógyászatban és a kozmetikában azokon a területeken, amelyek feltételezik gyulladásgátló hatású anyagok jelenlétét. A különböző növényi drogok és a belőlük nyert készítmények azon komponensei, amelyek a Íratást hordozzák, nagy részben nincsenek felderítve. A kamillavirág (Chamomillae flos) elterjedten használatos tea, teakeverékek, vizes és szerves oldószeres kivonatok, desztillátumok (illóolaj) formájában a legkülönbözőbb betegségek gyógyítására. Feltételezett és részben igazolt farmakológiai hatása a drognak a gyulladásgátió és a simaizmokra kifejtett hatás (F. Auster; J. Schäfer: Arzneipflanzen 15. 19. 21.; Lieferungen; W. Spaich: Moderne phytoterapie, Haug Verlag 1978.). A kamillavirágból kinyerhető poliszacharidok szerkezetével a szakirodalom régóta foglalkozik. Jeneche és Weisser [Pharmazie, 20. (9), 580—4] szerzők perjodátos szelektív oxidációval arabinóz, glukóz, rhamnóz, xilóz, galaktóz és glukanonsav, továbbá hexóz és pentafuranóz jelenlétét állapították meg. A poliszacharidok kinyerését azonban nem ismertetik. Gicnits és Kocurik szerzők szintén vizsgálták a kamillavirágban jelenlevő poliszacharidok jellegét a virágfejlődés különböző stádiumaiban. Papírkromatógráfiás vizsgálatok szerint szacharóz, glukóz, fruktóz és D-glukózamin jelenlétére következtettek, azonban a poliszacharidok izolálását nem ismertetik. A kamillavirág sokrétű gyógyászati-kozmetikai alkalmazása elsősorban a bőr nyálkahártya gyulladásos folyamatainak kezelésére irányul, amelyet kenőcsökkel, fürdőkkel, inhalálással, ecseteléssel, teákkal, esetleg vizes kivonatokká vagy kozmetikumokba inkorporált hatóanyaggá végeznek. Belsőleges ákámazásra az emésztőrendszer hurutos és görcsös megbetegedései- 5 nél, a nyálkahártya fekélyes elfajulásainál vagy berepedezésénél rendszerint tea formájában szokásos. Újabb kutatások eredményeként kamilla gyulladásgátló hatását lipoid jellegű terpenoidokra (kamazulén, áfa-bizabolol, bizabolol-oxidok) vezetik vissza (O. Isaak; Planta 10 Med 35, 118 [1979]). A hatáshordozók gyulladásgátió hatásának mérése áapján megállapították, hogy azok ED50 értékei 1465—3164 mg/kg határok között változnak. Feltűnő nagy eltérés van a drog és a készítmények tényleges hatóanyagkoncentrációja és a hatóanyagoknak 15 tulajdonított gyógyászati hatás között (Verzámé Petri G.: Marczal J.: Herba Hung. 15 (2) 69 [1976]). Számos olyan gyógyhatású drogként használt vagy gyógyhatású drognak nem tekintett növényfaj van, amelyekből a gyulladásgátló hatású alkotórészeket nem sikerült elő 20 állítani. Ilyenek a Tilia, Malva, Plantago fajok, a Linum usitatissimum, a Trigonella foenum-graecum, Cydonia oblongara. A találmány célja a már vizsgált vagy gyógyhatású drognak nem használt növényekből olyan biológiai ha- 25 tású, főként gyuiladásgátlő vegyülelesöpört izolálása, amely viszonylag egyszerű feldolgozási műveletekkel alkalmassá tehető farmakológiai és kozmetikai készítmények előállítására, amelynek gyulladásgátló hatása a jelenleg használatos készítményekkel összeírasonlít- 30 ható, ugyanakkor toxieitása sokkal alacsonyabb. A találmány szerint a következő családokhoz tartozó növények feldolgozásával állíthatók elő a biológiai hatású anyagok: Papüionaceae.Tiliaceae, Labiatae, Malvaceae, Asteraceae, Umbeiliferae, Rutaceae, Chenopodiaceae, Linaceae, 35 Rosaceae és Plantaginaceae. A felsorolt növényi családok közül kiemeljük a kamillavirágot (Chamomillae flos), hársfavirágot (Tiliae flos), orvosi zilizgyökeret (Althaeae radix), mályvaieveíct vagy -virágot (Malvae folium et flos), festomályvát (Malvae arboreae herba), útifűlevelet 40 (Pianíaginis folium), bolhafűmagot (Psyllii semen), birsmagot (cydoniae semen), lenmagot (Liai semen), görög lepkeszegmagot (Trigonella foeni-graeci semen), Kiíaibela vitifoiiae herba-t vagy ezek keverékét. A felsorolt növényi nyersanyagokból, mind a friss, 45 mind a szárított, de vízzel újra kezelt drogból, a szokásos kivonaíkészítési körülményektől eltérő módon környezeti hőmérsékleten kevés vízzel kivonatolva, jelentős gyulladásgátló hatással rendelkező poliszacharid-frakció izolálható. Ezt a poliszacharid-frakciót kicsapással és to 30 vábbi tisztítással kívánt esetben olyan koncentrátummá lehet átalakítani, amely gyógyászati készítményekbe vagy kozmetikai készítményekbe inkorporálható. A találmány szerinti eljárással készült növényi eredetű poliszacharidok közelebbről úgy jellemezhetők, hogy 55 a) molekulasúlyuk 75 000—2 000 000, b) legfeljebb 5 % nitrogént (Wagner—Pamass-féie mikrokjeldahl módszerrel), c) legfeljebb 5 % foszforpentoxidban kifejezett fosz»30 fóti (molibdenát-Eikonogén reagenssel) tartalmaznak, d) legfeljebb 25 % izzítási maradékuk van, e) legalább 30 % redukáló cukrot tartalmaznak (savas hidrolízis után o-íoiuidinnel meghatározva), f) legalább 60% összes cukortartalmuk van (fenol- 35 kénsav módszerrel meghatározva), 2
