188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 ammóniát leadó vegyidet alakjában is adagolható, ennek során a szabaddá tételt magasabb hőmérsékleten és adott esetben nyomás alatt végezzük. Ammóniát leadó vegyületként például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak ammóniumsói, előnyösen az ammónium-ácetát, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsavamid — különösen a formamid — jön számításba. A (Hl) általános képlett! vegyületek előzőekben ismertetett előállítási eljárásában alkalmazott IHb általános képletű aldehid például a reakciókörülmények között is szabaddá tehető, egy (lile) általános képletű oxazinszármazékból. A (HIc) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy 2-metil-2,4-pentándiolt egy R3—A—CN általános képletű nihillel kénsav jelenlétében reagáltatunk. Az ennek során képződött, megfelelően szubsztituált dihidro-1,3-oxazint tetrahidrofurán és etanol elegyében -45 °C hőmérsékleten és körülbelül 7-es pH-értéknél nátrium-bór-hidriddel redukáljuk (HIc) általános képletű tetrahidra-1,3-oxazinná. A találmány szerint előállított vegyületek szokásos módon alakíthatók át valamely más (I) általános képletű vegyületekké. így a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szabad és észterezett R3 karboxiesoportjai egymásba átalakíthatok. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és A jelentése a fenti és R3 jelentése karboxiesoport, valamely (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, A jelentése a fenti és R3 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénát omos)-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxl(1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport — hidrolizáíunk. A szabad R3 karboxiesoport szokásos módon, pl. egy diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, di-(rövidszénláncú)-alkilformamid-acetállal, alkil-halogeniddel vagy tri-(rövidszénláncú)-alkiI-ox onium-, tri-(rövidszénláncú)-alkil-karboxonium- vagy di-(rövidszén)áncú)-alkil-karbónium-sókkal — így hexakloro-antimonáttal vagy hexafluoro-foszfáttal — kezelve, vagy elsősorban a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő alkohol reakcióképes származékával- így egy karbonsav -, foszforossav-, kénessav- vagy szénsavészterrel, pl. rövidszénláncú alkánkarbonsavészterrel, tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfittal, di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfittal vagy pirokarbonáttal, vagy ásványi sav- vagy szulfonsavészterrel, pl. hidrogén-klorid- vagy -bromid- vagy kénsav-, benzolszulfonsav-, toluolszulfonsav- vagy metánszulfonsav-észterrel-, vagy a megfelelő alkoholból származtatott olefinnel reagáltatva, észterezett R3 karboxilcsoporttá észterezhető. Magával a megfelelő alkohollal a reakciót előnyösen valamilyen savas katalizátor jelenlétében, így egy protonsav- például hidrogén-klorid vagy -bromid, kénsav, foszforsav, bórsav, benzolszulfonsav és/vagy toluolszulfonsav-, vagy egy Lewis-sav — például bór-triflurid-éterát - jelenlétében, valamely inert oldószerben, különösen az alkalmazott alkohol feleslegében és szükség esetén valamilyen vízmegkötő szer jelenlétében és/vagy desztillálást — például azeotroposat — alkalmazva a reakció során keletkező víz eltávolítására és/vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A megfelelő alkohol reakcióképes származékával való reagál tatást szokásos módon végezhetjük, karbonsav-, foszfersav-, kénessav- vagy szénsavészterből kiindulva, például valamely savas katalizátor — így az előzőekben említettek egyikének — jelenlétében, valamilyen inert oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, pl. benzolban vagy toluolban, vagy az alkalmazott alkoholszármazékok vagy a megfelelő alkohol feleslegében. Ásványi sav- vagy szulfonsavészterből kiindulva, az észterezendő savat előnyösen valamilyen sója — például nátrium-vagy káliurisója — alakjában alkalmazzuk és szükség esetén valamely bázisos kondenzálószer — így egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium- vagy kalciumhidroxid vagy -karbonát, vagy valamilyen tercier szerves nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin — jelenlétében dolgozunk és/vagy valamilyen inert oldószer, így az előzőekben említett tercier nitrogén bázisok egyikében vagy egy poláros oldószerben, például dimetil-formamidban és/vagy magasabb hőmérsékleten végezzük a reakciót. A di-(rövidszénláncú)-alkil-formamid-acetállal — így dimet 1-formamid-acetállal — a reakciót adott esetben meleg'tés közben végezzük, míg az alkil-halogcniddcl valamely bázis, így egy amin, például trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. Az olefinnel például valamilyen savas katalizátor — pél Iául egy Lewis-sav, így bór-trifluorid, szulfonsav, példái 1 p-toluolszulfonsav — vagy mindenekelőtt egy bázisos katalizátor, pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük a reakciót, előnyösen egy inert oldószerben, így valamilyen éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Az R3 szabad karboxiesoportnak az előzőekben leírt, észter zett karboxiesoporttá való átalakítását azonban úgy is végrehajthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése karboxiesoport, először szokásos módon reakcióképcs származékká alakítunk át, például a foszfor vagy a kén halogenidjének, pl. foszfor-triklorid vagy -bromid, foszfor-pentaklorid vagy 'ionil-klorid segítségével savhalogeniddé, vagy egy megfe'elő alkohollal reagáltatva egy reakcióképes észterré - vagyis elektronvonzó szerkezettel rendelkező észter;é —, így fenollal, tio-fenollai, p-nitro-fenóllal vagy ciano-netil-alkohollal alkotott észterré alakítjuk át és a kapott reakcióképes származékot szokásos módon egy megfe elő alkohollal a kívánt R3 csoporttá alakítjuk át. Eg\ R3 észterezett karboxiesoport szokásos módon, például valamely katalizátor, pl. egy bázisos vagy savas anyag. így valamilyen erős bázis, például nátrium- vagy káliun -hidroxid, vagy ásványi sav, pl. sósav, kénsav vagy foszfo sav jelenlétében hidrolizálva alakítható át R3 szabad karboxiesoporttá. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, A jelentése a fenti cs R3 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-ka bonil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi(1—4 3zénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomoi)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, valamely (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, A jelentése a fenti és R3 jelentése karboxiesoport - vagy ennek sóját észterezzúk. Az (I) általános képletű vegyüleí — a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
