188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 a lehetséges izomerek egyikének alakjában vagy ezek elegyeként állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületet hidrátjal alakjában is kaphatjuk, vagy egyéb, a kristályosításhoz alkalmazott oldószert is tartalmazhat. A vegyületek — a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően — a lehetséges izomerek egyikének alakjában vagy ezek elegyeként kaphatók, például az aszimmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy izomerelegyek, így racemátok, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában, továbbá tautomerekként. A kapott diasztereomer-elegyek és racemátelegyek az alkotók fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon bonthatók szét a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. Továbbá, a kapott racemátok ismert módszerrel bonthatók optikai antipódokra, például optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy a savas végterméknek valamely, a racém savval sókat képező optikailag aktív bázissal végzett reagáltatása útján és az ily módon kapott sókat — például eltérő oldékonyságuk alapján — a diasztereomerekké bontjuk, amelyekből az antipódok megfelelő anyagok behatására szabaddá tehetők. Előnyösen a két antipód közül a hatékonyabbat különítjük el. A találmány az eljárás azon foganatosítás! módjaira is vonatkozik, amelyeknél valamilyen kiindulási anyagot só alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen olyan, melegvérűeknél topikus alkalmazásra kerülő készítmények, amelyek a farmakológiái hatóanyagot egyedül vagy a gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi adagolása a kortól, az egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától függ. Megfelelő, körülbelül 1-től körülbelül 10 tömegé koncentrációtartományű szerek - például krémek, kenőcsök vág;/ oldatok alakjában —, például naponta kétszer-háromszor alkalmazhatók. Topikusan alkalmazható gyógyszerkészítményekként elsősorban krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktűrák és oldatok jönnek számításba, amelyek körülbelül 0,1- től körülbelül 10 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A krémek olaj-a-vízben emulziók, amelyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olaj-alapként elsősorban zsíralkoholokat, például lauril-, cetil- vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat,.folyékonytól szilárd halmazállapotig terjedő viaszokat, például izopropil-mirisztátot, gyapjúzsírt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, például vazelint (petrolatum) vagy paraffinolajat alkalmazunk. Emulgeátorokként felületaktív, túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú anyagok jönnek számításba, így a megfelelő nemionos emulgeátorok, például polialkoholok zsírsavészterei vagy ezek etilénoxid-adduktjai, így a poliglicerin-zsírsav-észter vagy polioxi.etilén-szorbitán-zsírsav-észter (Tweens), továbbá polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy -zsírsav-észterek vagy megfelelő ionos emulgeátorok, így zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, például nátrium-lauril-szulfat, nátrium-cetilszulfát vagy nátrium-sztearil-szulfát, amelyeket rendszerint zsíralkoholok — például cetü-alkohol vagy sztearilalkohol — jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adalékként többek között olyanokat alkalmazunk, amelyek megakadályozzák a krémek kiszáradását, például polialkoholokat, így glicerint, szorbitot, propilénglikolt és/vagy polietilénglikolokat, továbbá konzerválószereket, illatanyagokat, stb. A kenőcsök víz-az-olajban emulziók, amelyek legfeljebb 70 %, előnyösen azonban körülbelül 20 %-tól körülbelül 50 %-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak vizet vagy vizes fázist. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének — például vazelin, paraffinoiaj, és/vagy kemény paraffin — jönnek számításba, amelyek a vízmegkötő képesség javítására előnyösen megfelelő hidroxiszármazékokat — így zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, például cetil-alkoholt vagy gyapjúzsír-alkoholokat, illetve gyapjúzsírt — tartalmaznak. Emulgeátorokként a megfelelő lipofil anyagok — így szorbitán-zsírsav-észter (Spans), pl. szorbitán-oleát és/vagy szorbitán-izosztearát - szolgálnak. A vizes fázis adalékanyagait többek között nedvesen tartó szerek, igy polialkoholok, például a glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy a polietilénglikol, valamint konzerválószerek, illatanyagok stb. képezik. A zsírkenőcsök vízmentesek és alapként különösen szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffineket, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsiradékot, például kókuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró-olajat vagy ricinusolajat tartalmaznak, továbbá a glicerin részleges zsírsavésztereit, pl. glicerin-mono- és -disztearátot, valamint például a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízfelvevő képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékokat tartalmaznak. A paszták olyan krémek és kenőcsök, amelyek váladékanyagot adszorbeáló pűderkomponenseket, így fémoxidokat, például titán-oxidot vagy cink-oxídot, továbbá talkumot és/vagy alumínium-sziJikátokat tartalmaznak, amelyeknek az a feladata, hogy a jelenlevő nedvességet vagy szekrétumokat megkössék. A babokat pl. nyomás alatt levő tartályokból adagoljuk; ezek aeroszol alakjában levő folyékony olaj-a-vízben emulziók, amelyeknél hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, így klór-fluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklór-difluor-metánt cs diklór-íctrafluor-etánt alkalmazunk. Olajfázisként többek között szénhidrogének, például paraffinolaj,zsíralkoholok, pl. cetil-alkohol, zsírsavészterek, például izopropil-mirisztát és/vagy egyéb viaszok alkalmazhatók, Emulgeátorokként többek között a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságúak keverékei szolgálnak, így polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter (Tweens), valamint a túlnyomórészt lipofil tulajdonságú emulgeátorok, így a szorbitán-zsírsav-észter (Spans). Ebhez jönnek még a szokásos adalékanyagok, így konzerválőszcrek stb. A tinktúrák és oldatok többnyire vizes-etanolos alapúak, amelyekhez az elpárolgás csökkentésére nedvesen tartó szerekként polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy polietilénglikolt, és visszazsírozó anyagokat, például kis molekulasúlyú polietilénglikolokkal képzett zsírsavésztereket - vagyis a bőrből az etanollal kivont zsíranyagok pótlására a vizes keverékben oldódó lipofil anyagokat — és, amennyiben szükséges, egyéb segéd- és adalékanyagokat adunk. A topikusan alkalmazható készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
