188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 savak észtereinek Rj -COOH,, illetve R2 -COOH képletű sav^k észtereivel való, előnyösen bázisok jelenlétében végzett észterkondenzációjával állíthatók elő. A kapott, (He) általános képletű a-metilén-ketont például brómozzuk és így egy (lia) általános képletű vegyületet, illetve egy sót, pl. hidrogén-halogenidet kapunk, a képletben Yt jelentése bfómatopi. Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy is, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját (I) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukciót önmagukban isrnert eljárásokkal végezzük. így valamely (Ili) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogénnel kezeljük, hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy egy ditionittel, például nátrium-ditionittel, vagy foszfor-halogeniddel, például foszfor-trikloriddal kezeljük. Hidrogénező katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. meliékcsoportjának elemei, valamint ezek származékai — így például platina, palládium vagy palládium-klorid — alkalmazhatók, amelyek adott esetben valamilyen szokásos hordozóanyagra — így aktív szénre vagy alkáli-földfém-vegyületekre, például bárium-karbonátra — vannak felvive; használható továbbá Raneynikkel is. A redukció végrehajtható valamely megfelelő, nem nemes fémből és protonsavből képzett rendszerrel is, például cinkkel és jégecettej. A redukciót szükség esetén hűtés vagy melegítés közben végezhetjük, körülbelül Ü°C-tól körülbelül 150°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, valamilyen inert oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, szén-tetrakioridban vagy klór-benzolban, vagy egy éterben, így dimetoxi-etánban, dietil-éterben, tlioxánban vagy tetrahidrofuránban és/vagy inertgáz atmoszférában, például nitrogéngázban. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat vagy ezek sóit önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületet, ennek taut.omerjét vagy sóját egy (Illb) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, adott esetben magasabb hőmérsékleten és valamely sav — így ásványi sav, például sósav, szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy karbonsav, például ecetsav jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj, R2 és A jelentése a fenti és R3 karboxicsoportot vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2 és A jelentése a fenti, R3 jelentése egyrészt hidroxi-metilcsoport, észterezett hidroxi-metil-csoport, formilcsoport vagy acetálozott formilcsoport, vagy másrészt 2-5 szénatomos alkoxi-metil-csoport — vagy ennek sóját valamilyen megfelelő oxidálószer segítségével olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidáljuk, amelyek képletében R3 egyrészt karboxicsoportot vagy másrészt 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Adott esetben hidratált, illetve acetálozott formilcsoport, előnyösen az oxidációs reakció folyamán, például egy «^-telítetlen vagy «.ß-dihidroxilezett alifás karbonsav acilcsopoitjából, egy, adott esetben a hidroxiesoporton észterezett, hidratált formilcsoportból in situ képezhető, vagy ezek funkcionális származékainak egyikéből, pl. acetáljaik, aciláljaik vagy iminjejk egyikéből szabaddá tehető. Az «ß-dihidroxilezett karbonsavak acilcsoportjai például «,/3-telítetlen alifás mono- vagy dikarbonsavak acilcsoportjai, például az akriloilcsoport, krotonoilcsoport vagy az adott esetben funkcionálisan átalakított fumár- vagy maleinsav acilcsoportjai. Észterezett hidroxi-metil-csoportok például a hidroxiesoporton valamely ásványi savval, így egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogénkloriddal vagy -bromiddal, vagy valamilyen karbonsavval, például ecetsavval vagy adott esetben szubsztituáit benzoesavval észterezett csoportok. Acetálozott formilcsoportok például rövidszénláncú alkanolokkal vagy rövidszénláncú alkán-diollal acetálozott formilcsoportok, így a dimetoxi-, dietoxi- vagy etilén-dioxi-metil-csoport. Acilálozott formilcsoportok például a di(rövidszénláncú)alkanoil-oxi-metil- vagy dihalogén-metil-csoportok, így a diacetoxi-metil- vagy diklór-mctil-csoport. A forniilcsoportok iminjei például az adott esetben szubsztituáit N-benzil-iminek vagy az N(2-benZtiazolil)-imin- vagy a 3,4-di-(terc-butil)-o-kinonnal alkotott iminek. Az R3 által képviselt 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá oxidálható csoportok az éterezett hidroxi-metil-csoportok, így a rövidszénláncú alkoxi-metil-csoportok. Az ilyen R3 csoportokat ismert módon oxidáljuk, például valamely megfelelő oxidálószerrel rcagáltatva, például egy inert oldószerben — így valamilyen rövidszénláncú alkánkarbonsavban, például ecetsavban, ketonban, például acetonban, éterben, például tetrahidrofuránban, heterociklusos aromás vcgyiilctbcn például piridinben vagy vízben vagy az említettek elegyében szükség esetén hűtés vagy melegítés alkalmazásával, például körülbelül 0 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten. Oxidálószerként például oxidáló tulajdonsággal rendelkező átmeneti fémvegyületek, különösen az I., VI., VII. vagy Vili. mellékcsoport elemeinek vegyületei jönnek számításba. Példaképpen a következőket említjük meg: ezüstvegyületek, így az ezüstnitrdt, -oxid vagy -pikolinát, krómvegyüietek, így a króm-trioxid vagy a kálium-dikromát, mangánvegyületek, így a tetrabutil-ammónium- vagy benzi!-(trietil)-ammóniumpermanganát, továbbá vasvegyületként a kálium ferrât. További oxidálószerek például a 4. főcsoport elemeivel képzett megfelelő vegyületek. így például az ólom-dioxid, vagy halogén-oxigén-vegyületek, mint a nátriumjodát vagy kálium-perjodát. így például a hidroxi-metil-csoport, illetve egy rövidszénláncú alkanollal étcrczctt hidroxi-metil-csoport oxidálása kartroxilcsoporthoz, illetve egy rövidszénláncú alkanollal észterezett R3 karboxiesoporthoz vezet. Ezt a reakciót például előnyösen kálium-permanganáltal acetonban vagy vizes piridinben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek megfelelően oxidáljuk az adott esetben hidratált formilcsoportot R3 karboxiesoporttá, például jóddal, metanolos kálium-hidroxid-oldatban. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal állítjuk elő. Például valamely (IVa) általános képletű hidroxi-ketonhól indulunk ki és ezt egy (IVb) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával — a képletben Y2 jëlentése adott esetben funkcionálisan átalakított karboxiesoport -, illetve egy R3 - A-COOH általános képletű vegyülettel, ennek egy funkcionális származékával vagy sójával és ammóniával reagáltatva, valamilyen inert oldószerben és melegítés közben,/« situ a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk a közbenső termékek elkülönítése nélkül. Az előzőekben, például a (IV) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokban az ammónia, — amelyet túlnyomórészt feleslegben alkalmazunk — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
