188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 és/vagy inertgázt — így nitiogéngázt — alkalmazva dolgozunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, ezek tautomerjeit és/vagy sóit önmagukban ismert eljárásokkal, túlnyomórészt in situ képezzük és a reakciókörülmények között, elkülönítés nélkül reagáltatjuk tovább az (I) általános képletű vegyületekké. Ennek során a ciklizálást egy megelőző kondenzáláshoz kapcsolva végezhetjük. Így például az előző eljárás előnyös foganatosítási módjánál egy (Ha) általános képletű vegyületet — a képletben Yj jelentése adott esetben funkcionálisan átalakított hidroxicsoport — ennek tautomerjét és/vagy sóját egy (Ilb) általános képletű vegyülettel - a képletben Y2 jelentése legalább egy nitrogénatommal rendelkező, funkcionálisan átalakított karboxiesoport —, vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, vagy valamely (Ha) általános képletű vegyületet — a képletben Y, jelentése aminocsoport — vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját egy (Ilb) általános képletű vegyülettel - a képletben Y2 jelentése adott esetben funkcionálisan átalakított karboxiesoport — vagy sójával, adott esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk. A reakció során például egy megfelelő (II) általános képletű vegyület vagy ennek tautomerje képződhet, amely a reakciókörülmények között tovább reagál. Az előzőekben ismertetett eljárás különösen előnyös foganatosítási módjánál például egy (Ha) általános képletű vegyületet - a képletben Yj jelentése adott esetben reakcióképesen észterezett hidroxicsoport —, egy (IIc) általános képletű karbonsavval, ennek sójával vagy funkcionális származékával és ammóniával reagáltatjuk, vagy valamely (Ild) általános képletű vegyületet — amelyet a (Ha) általános képletű vegyületeknek (IIc) általános képletű vegyületek adott esetben funkcionális származékaival való kondenzálásával állítottunk elő — ammóniával reagáltatunk. A (II) és (Ila) általános képletű vegyületek sói például savaddíciós sók, így hidrogén-halogenidek. A funkcionálisan átalakított hidroxicsoport Yj jelentésében például az aminocsoport vagy reakcióképesen észterezett hidroxicsoport, így valamilyen szervetlen ásványi savval, például hidrogén-halogeniddel, vagy egy szerves szulfonsawal- pl. adott esetben szubsztituált benzolszulfonsawal - észterezett hidroxicsoport. Reakcióképesen észterezett hidroxiesoportra példaképpen elsősorban a halogénatom, például a klór- vagy brómatom, vagy a szulfonil-oxi-, pl. p-toluolszulfonil-oxi-csoport említhető meg. Y2 mint funkcionálisan átalakított karboxiesoport például anhidriddé átalakított karboxiesoport, így halogén-karbonilcsoport, rövidszénláncű alkanoil-oxi-karbonil-csoport vagy rövidszénláncű alkoxi-karbonil-oxí-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy amidinocsoport. A reakcióképesen észterezett hidroxicsoport például' egy, előnyösen erős szervetlen vagy szerves savval, így ásványi savval, például hidrogén-halogeniddel, pl. hidrogén bromiddal vagy hidrogén-kloriddal, vagy szerves szulfonsawal, így adott esetben szubsztituált benzolszuifonsawal, például p-toluolszulfonsavval észterezett hid oxiesoport. A IIc általános képletű vegyületek funkcionálisan átalakított karboxiszarmazékai például a megfelelő, adott esetben észterezett, amidált vagy anhidriddé alal ított karboxiszármazékok, így a megfelelő rövidszénláncű alkoxi-karbonil-, adott esetben szubsztituált karbamoil- vagy halogén-karbonil-, rövidszénláncű alkanoil-oxi-karbonil- vagy rövidszénláncű alkoxi-karboniloxi karbonil-származékok. Megfelelő kondenzálószerekként például erős protonsavak, így ásványi savak, például kénsav, hidrogén-halogen dek, foszforsavak, szulfonsavak — mint adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavak -, vagy karbonsavak — így rövidszénláncű alkánkarbonsavak — vagy ásványi savak anhidridjei, így a foszforsavak, a szénsav vagy kénsav megfelelő anhidridjei, például a foszforpentaklorid, foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentoxid, tionilklo id vagy foszgén jön számításba. A reakciót szokásos módon végezzük, szükség eseten melegítést alkalmazva és valamely inert oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben. Az egyik előnyös foganatosítási mód szerint az olyan (II) általános képletű vegyületeket - ahol X] és X2 jelentése oxi-, illetve oxocsoport — úgy állítjuk elő, hogy a (Jla) általános képletű vegyületeket — ahol Y, liidroxicsoportot jelent —, (Ilb) általános képletű savszármazékolkal, különösen a megfelelő savhalogenidekkel reagáltatjjk. Az így előállított (Ild) általános képletű vegyületekhől ammóniával — valamely sav, így ecetsav jelenlétében — a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket képezhetjük. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket - amelyekben X] jelentése oxiesoport és X2 jelentése iminocsoport - előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (11a) általános képletű vegyületet - a képletben Yi jelentése reakcióképesen észterezett hidroxicsoport, elsősorban halogénatom, — megfelelő (Ilb) általános képletű vegyülettel — álról Y2 karbamoilcsoportot képvisel -, az előzőekben megadott reakciókörülmények között reagáltad nk. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xi jelentése iminocsoport és X2 oxocsoportot jele it, előnyösen ügy állítjuk elő, hogy valamely (11a) általános képletű vegyületet — ahol Yj aminocsoport — vág/ ennek valamely sóját és/vagy tautomerjét olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Y2 anhidriddé alakított karboxilcsoportot, elsősorban halogén-karbonil-csoportot jelent; a reakciókörülmények megegyeznek a fentiekben megadottakkal. \zokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xj és X2 iminocsoport, előnyösen ügy állítjuk elő hogy valamely Ha általános képletű vegyületet - a képletben Y! jelentése adott esetben reakcióképesen ész erezett hidroxicsoport, elsősorban hidroxicsoport -, ennek sóját és/vagy tautomerjét egy (ilb) általános képlett' vegyülettel - ahol Y2 jelentése amidinocsoport - reagáltatjuk. A (Ila), (Ilb) és (IIc) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. *gy például a (Ha) általános képletű vegyületek az. Rx -CH2-COOH, illetve R2-CH2-COOH képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
