188286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI-1-származékok előállítására
1 188 286 2 vizet és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú közegben, vagy szerves protikus oldószerben, előnyösen gyenge bázis savkötő jelenlétében, ciklizációs reakcióba visszük. A ciklizációs reakció termékeit szükség szerint tisztíthatjuk, hidrolizálhatjuk, védőcsoportjaikat lehasíthatjuk, és szükség szerint új védöcsoportokat vihetünk be. Az I általános képletű vegyületek új prosztanoid molekulák, melyek önmagukban is figyelemre méltó simaizomstimuláns hatással, közepes antiaggregációs hatással, citoprotektiv és ulcus ellenes hatással rendelkeznek, de ugyanakkor X AH esetben a 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI2 analógok előállításának intermedierjei. Találmányunk tárgyát az I általános képletű új vegyületek - ahol R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-, benzoil-, tetrahidropiranil-, etoxi-etil- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált szilil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport; R4 jelentése pentil-, hexil-, heptil-, 1,1-dimetilpentil-, fenoxi-metil-, m-trifluor-metil-fenoxi-metil-, vagy egy— C H—R6 csoport - ahol I Z R6 jelentése 4-6 szénatomos alkil-, fenilvagy benzil-csoport, Z jelentése amino-, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport - R5 jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, alkálifém-kation, primer, szekunder, tere vagy kvaterner ammonium kation; X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy fenilszelenil-csoport - előállítására szolgáló eljárás képezi. Az I általános képletű vegyületek új prosztanoid molekulák, melyek önmagukban is figyelemre méltó simaizomstimuláns hatással, közepes antiaggregációs hatással, citoprotektív és ulcus ellenes hatással rendelkeznek, az I általános képletű 5-halogén származékok pedig 2,3,4-trinor-m-inter-feniIidén-PGI2 analógok előállításának intermedierjei. Felhasználásukat a 62.902. sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a II általános képletű - mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekkel egyező - 2,3,4-trinor-m-fenilidén-PGF2o-származékokat egy XL általános képletű - ahol X jelentése a fent megadott, L jelentése klór-, bróm-, jód-atom, acetil- vagy N-szukcinil csoport - elektrofil reagenssel vízben, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy vizes és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú rendszerben vagy protikus oldószerben adott esetben gyengén bázikus savkötő jelenlétében ciklizációs reakcióba viszszük és a kapott I általános képletű vegyületről, adott esetben egy vagy több védőcsoportot lehasítunk, vagy új védőcsoportokat viszünk be vagy adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport - önmagában ismert módon hidrolizáljuk olyan I általános képletű vegyületekké - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése pedig hidrogénatom - vagy az I általános képletű vegyületek sóit képezzük vagy azokat sóikból felszabadítjuk. Az XL általános képletű elektrofil reagens előnyösen alkalmazható képviselői a következők: bróm, jód, kálium-bromid-bróm komplex, kálium -jodid-jód komplex, N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid, fenilszelenil-bromid és a fenilszelenil-klorid. A ciklizációs reakció során az elektrofil reagens a kettős kötéssel úgynevezett „nemklasszikus kation” átmeneti reaktiv intermediert hoz létre, amivel a különösen preferált helyzetben levő, a kettőskötéshez képest 5-ös helyzetű (prosztaglandin nomenklatura szerint 9-es helyzetű) hidroxilcsoport oxigénje reagál. A gyürüzárással egyidejűleg HL általános képletű sav szabadul fel, amit előnyösen valamilyen gyengén bázikus vegyület, például nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, kalciumkarbonát alkalmazásával köthetünk le. A ciklizációs reakciót sokféle oldószerben megvalósíthatjuk. A reakció kivitelezhető például vízben. Ez különösen előnyös olyan II általános képletü kiindulási anyagok esetében, ahol R5 jelentése alkálifém, fémkation, vagy ammóniumkation. Használhatunk kétfázisú oldószerrendszert. így víz mellett nem elegyedő szerves fázisként klórozott szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, kloroformot, dialkilétereket, például dietilétert, diízopropilétert, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, alifás vagy aliciklusos szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt használhatunk. A fenti vízzel nem elegyedő szerves oldószereket használhatjuk önmagukban is. Ilyenkor savkötőnek előnyösen kalciumkarbonátot használunk. Protikus oldószerek, például alkoholok, mint például metanol, etanol, alifás karbonsavak mint például az ecetsav, szintén alkalmazhatók a ciklizációs reakció kivitelezéséhez. Ecetsav esetében savkötőként aminokat is használhatunk. A ciklizációs reakcióban nyert I általános képletü 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGl, származékokat szükség szerint tisztíthatjuk, védőcsoportjaikat eltávolíthatjuk, új védőcsoportokat vihetünk be. A tisztítást szilikagél oszlopon történő oszlopkromatográfiával végezhetjük. Ha R1 és R2 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil- vagy benzoil-csoport, akkor az acil-csoportokat szokásos módszerekkel, előnyösen káliumkarbonát-metanol rendszerben végzett átészterezéssel hasítjuk le. Ha R1 és/vagy R2 jelentése tetrahidropiranil-, etoxi-etil- vagy alkil-szubsztituált szílil csoport, akkor e védőcsoportokat szokásos módon például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
