188286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI-1-származékok előállítására
1 188 286 2 savas reagenssel mint tetrahidrofurán:víz:ecetsav 1:1:3 eleggyel végezhetjük el. 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú trialkilszilil csoportot eltávolíthatjuk ezen felül tetrabutil-ammónium fluoriddal is. Amennyiben Rs helyettesítő 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, akkor ezt az észter-csoportot a szokásos szappanosítási módszerekkel nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, lítiumhidroxiddal, karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A karbonsavak (melyek esetében az I általános képletű vegyületekben R5 jelentése hidrogénatom) izolálhatok, tisztíthatok, valamint szokásos módszerekkel (például nátriumhidroxid metanolos oldatával) alkálifémsókká, illetve ammóniumsókká (például tetrabutilammónium-hidroxid metanolos oldatával vagy például trisz-hidroximetil-(metil)-aminometánnal alakíthatók. Az R1 és R2 helyettesítők hidrogén jelentése esetében a vegyületek önmagában ismert módszerekkel acilezhetők, tetrahidropiranilezhetők, etoxietilezhetők, és szililezhetők. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket a III általános képletű 3,3aß,4,5,5,5aß-hexahidro-2-hidroxi-2H-ciklopenta[b] furán származékok és trifenil-3-karboxibenzil-foszfónium-halogenidből erős bázissal in situ előállított foszforánnal Wittig-reakció segítségével állíthatjuk elő [Prostaglandin Research 237-239, EditorePierre Crabbé, Academic Press, (1977)]. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-Jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGIi -metilészter 325,62 mg (0,81 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF,u-metil-észtert feloldunk 5 ml száraz diklórmetánban. Az oldathoz 4,05 ml (4,05 mM) 1 mM/ml koncentrációjú nátriumhídrogénkarbonát oldatot adunk. A kétfázisú elegyet intenzíven kevertetjük 0 °C-on és ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt beadagoljuk 16,4 ml (1,62 mM) 0,0976 mM/ml koncentrációjú diklórmetános jódoldatot. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez az elszíntelenedéséig 5%-os vizes nátriumtioszulfát oldatot adunk, majd a vizes fázist 3 x 50 ml éterrel és 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyerstermék súlya: 400 mg. A terméket 100 g szilikagéloszlopon (Merck Art. No. 7734, 0,03-0,2 mm szemcseméretű) etilacetáttal megkromatografáljuk. Analitikai réteglapon (Merck art. No. 5715) a 0,41 és 0,39 Rf értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott két, cím szerinti termékfrakció együttes súlya: 372 mg, (87%). A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkrcmatográfia: a cím szerinti vegyület 6-os pozíciója szerint endo és exo izomerelegy keletkezik a reakcióban. Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) etilacetát futtatóban a megfelelő izomerek R, értéke 0,41 és 0,39. Más futtatóelegyekben az izomerek nem válnak szét, például éter/aceton 3:1 oldószereleg)ben mindkét izomer Rr értéke: 0,57, benzol dioxán ecetsav 20:10:1 futtatóban mindkét izomer R, c \éke 0,49. NMR (CDCl3,6,ppm): 7,3-8,15(m, 4H, aromás protonok) 5,37-5,7(m, 2H, olefin protonok) 5,l(d. 1H. C//1) 3,5-4,75(m, 4H, CHO) 3,92(s, 3H, OC//,) 2. Példa 11,15-bisz-tetrahidropiranil~5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGlx -metilészter Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF2a-metilészter helyett, 461,9 mg (0,81 mM) 1 l,15-bisz-tetrahidropiranil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz metilénkloridban. így 468 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol etilacetát 2:1 futtatóelegyben az endo és exo izomerek Rf értéke 0,61 és 0,63. 3. Példa 11,] 5-diacetil-5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGÍX -metil-észter Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inler-feníliden- PGF,a-metilészter helyett 392 mg (0,81 mM ) 11.15- -díacetil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF,(imetilésztert oldunk fel, 5 ml száraz metilénkloridban. így 438,6 (88,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitika réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol etilacetát 1:1 oldószerelegyben az endo és exo izomerek R, értéke 0,7 és 0,72. 4. Példa 11.15- bisz-etoxiet il-5-jód- 2,3,4-t rinor-m inter -feni üdén-PGlx -metilészter Az I. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PC F:(1-metilészter helyett 442.4 mg (0.81 mM) 11.15- bisz-etoxietil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF2ci-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz diklórmetánban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
