188278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására
1 188 278 2 készült oldatához -10 °C-on hozzáadunk 80 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott vörös színű elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük és ezután lassú áramban keverés közben beleöntjük 60 ml aceton és 60 ml tetrahidrofurán - 20 °C-on tartott elegyébe. Ezt követően az így kapott elegyet 10 °C-ra melegedni hagyjuk, majd 10%-os vizes nátrium-kloridoldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist többször metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumból az oldószert szárítás után elpárologtatjuk, 34,35 g mennyiségben nyers 5-(3’-trifluor-metil-fenil)-2,2,6-trimetil-7-oxa-2-aza-biciklo(3.2.1 .joktánt [(III) általános képletű vegyület, R\ Rs és R6 = Me, R2 és R3 = H és R4 = 3-trifluor-metilfenilcsoport] kapva. Ezt azután feloldjuk 150 ml metanol és 25 ml ecetsav elegyében, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 9 g nátriumciano-bór-hidridet adunk. Ezután a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 2 órán át tartó keverést követően 50 ml tömény sósavat adunk, majd további 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítás után bepároljuk, 31,74 g terméket kapva, amelyet híg sósavoldat, illetve dietil-éter és toluol elegye között megosztunk. A vizes fázist újból meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, 27,40 g terméket kapva. Ezt azután rövid kolonnán desztilláljuk (210 °C fürdőhőmérsékletig 0,1 Pa nyomáson) és a desztillátumot ciklohexánból kristályosítjuk, 7,59 g mennyiségben all 1—112 “C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, tau): 2,3-2,6 (m, 4H), 7,1-8,3 (m, 9H), 7,8 (s, 3H) és 8,8 (s, 6H). 19F-NMR-spektrum (CDC13): szingulett -63,02 ppm-nél (CFC13). A hidrokloridsó (amelyet a 2. táblázatban 2A. példaként említünk) olvadáspontja izopropanolból végzett kristályosítás után 240-241 °C. Elemzési eredmények a C16H23C1F3N0 képlet alapján: számított: C % = 56,89, H % = 6,86, N % = 4,15; talált: C % = 57,03, H % = 6,78, N %=4,07. 3. példa l-[ r~Metil-4‘~(2" ,3"-dimetoxi-fenil)-4’~piperidinilJ-ciklopentanol 138 g veratrol 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jégből és acetonból álló fürdben lehűtjük, majd hozzáadunk olyan ütemben 500 ml 1,6 mólos n-butil-litium-oldatot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 'C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd a kapott fehér színű szuszpenziót száraz jégből és acetonból álló fürdőben lehűtjük és 90,4 g l-metil-4-piperidont adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 *C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 "C-on 2 órán át keverjük, majd 400 ml vízzel hirtelen lehűtjük és 400 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 400-400 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 270,9 g olajat kapva. Ezt az olajat azután csökkentett nyomáson melegítjük, hogy eltávolítsuk az összes olyan anyagot, amely 3,3 Pa nyomáson 150 °C alatt forr. A 97,55 g-nyi maradék az előállítani kívánt 4-(2’,3’-dimetoxi-fenil)-l-metil-4- piperidinolt [(I) általános képletű vegyület, R1 = Me, R2 és R3 = H és R4 = 2,3-dimetoxi-fenilcsoport] tartalmazza és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésiben. Ebből az (I) általános képletű vegyületből 79,49 g 238 ml tömény sósavval készült oldatát 65 °C-on tartjuk 3 órán át, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre, 20%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 200-200 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 73,56 g (84,8%) mennyiségben 4-(2’,3’-dimetoxifeml)-l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint [(Ha) általános képletű vegyület, R1 = Me, R2 és R3 = H és R4 = 2,3-dimetoxi-fenilcsoport] kapunk olyan színtelen olaj alakjában, amelynek forráspontja 7 Pa nyomáson 100-120 °C. Ebből a vegyületből 4,7 g 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az 1. példában ismertetett módon n-butil-lítiummal kezeljük, majd a lítiumsó oldatát - 70 °C-on hozzáadj ak 20 ml ciklopentanon és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez. Az 1. példában ismertetett módon végrehajtott elkülönítés, majd a nyers termék etil-acetátból végzett kristályosítása útján 3,29 g mennyiségben 2’-metil-5’-(2",3"-dimetoxi-fenil)-spiro-{ciklopentán-1,6’-(7)oxa(2)aza-biciklo(3.2.1)oktán}-t [(III) általános képletű vegyület, R1 = Me, R:: és R3 = H, R4 = 2,3- -dimetoxi-fenilcsoport, R5 és R6 együtt —(CH2)4— csoportot alkotnak] kapunk, amelynek olvadáspontja 110 'C. Elemzési eredmények a Ci9H27N03 képlet alapján: számított: C % = 71,89, H % = 8,57, N % = 4,41; talált: C % = 72,24, H % = 8,45, N % = 4,52. Ezt a vegyületet azután nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálva az 1. példában ismertetett módon a 114-115 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CI9H29N03 képlet alapján: számított: C %=71,44, H %=9,15, N % = 4,38; talált: C % = 71,49, H % = 9,01, N % = 4,41 4. példa 4-(3'-Fluorfenil) -alfa, alfaj-trimetil-4-piperidinil-metanol A cím szerinti vegyületet 3-bróm-fluor-benzolból állítjuk elő a 2. példában ismertetett módon. Olvadáspontja 158-159 “C. NMR-spektrum (CDC13, tau): 2,5-3,2 (m, 4H), 7,2-8,3 (m, 12H) és 8,8 (s, 6H). 19F-NMR-spekt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
