188278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására
188 278 1A. táblázat A példa sorszáma R1 R2 R3 R4 R5 R6 1. Me H H m-CF3C6H4 —(CH2)2CHCH— 2. Me H H m-CF3C6H4 Me —ch 2chch2— j Me 3. Me H H m-CF3OC6H4 Me Me 4. Me H H m-CF3C6H4 Me Me 5. Cp H H m-CF2C6H4 Me Me 6. Me —(CH2)3— m-CF3 C6H4 Me Me 7. Me —(CH2)4— m-CF3 C6H4 Me Me 8. Me-(ch2)6-m-CF3 C6H4 Me Me 9.-(CH2)4-H m-CF3C6H4 Me Me 10. Me H H 2-piridil Me Me 11. Me H H 4-piridil Me Me 12. Me H H m-C2F jC6H4 Me Me 13. Me H H m-PhSC6H4 Me Me 1. példa 4-Fenil-alfa,alfa,l-trimetil-4-piperidinil-metanol 25 Nitrogénatmoszférában 4,7 g, kereskedelmi forgalomban beszerezhető l-metil-4-fenil-l,2,3,6- -tetrahidro-piridin [(II) általános képletű vegyület, R1 = Me, R2 és R3 = H és R4 = Phe] 50 ml tetrahid- „ rofuránnal készült oldatához - 10 °C-on 15 ml 1,5 d mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, majd a kapott sötétvörös oldatot - 10 °C-on 15 percen át keverjük, és ezt követően lassú áramban keverés közben -70 °C-on hozzáadjuk 15 ml aceton és . 25 ml tetrahidrofurán elegyéhez. - 70 “C-on 5 percen át végzett keverést követően a reakcióelegyhez fölöslegben vett 10%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután toluollal mossuk. A vizes fázist ezt követően nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, 0 majd metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás után az extraktumból az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot rövid kolonnán desztillálásnak vetjük alá. 90-135 °C-os fürdőhőmérséklet és 0,07 Pa nyomás mellett 2,79 g mennyiségben 5-fenil-2,6,6- 45 -trimetil-7-oxa-2-aza-biciklo(3.2.1.)oktán [(III) általános képletű vegyület, R1, R5 és R6=Me, R2 és R3 = H és R4 = Phe] különíthető el mint közel 85%os tisztaságú olaj. Ebből az olajból 1,47 g 10 ml metanol és 2 ml 50 ecetsav elegyével készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd 0,76 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a fölös mennyiségű bór-hidridet 8 ml tömény sósav jeges 55 hűtés közben történő adagolásával elbontjuk. Szobahőmérsékleten 0,5 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxíd-oldattal meglúgositjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás után az extraktumot bepároljuk, majd 60 a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,98 g mennyiségben a 146-147 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (220 MHz, CDC13, tau): 2,7-2,8 (m, 5H), 7,0-8,2 (m, 9H), 8,0 (s, 3H) és 8,9 (s, 6H). 65 Elemzési eredmények a C15H23NO képlet alapján: számított: C % = 77,21, H % = 9,94, N % = 6,00; talált: C % = 77,12, H % = 9,89, N % = 6,00. 2. példa 4-(3'-Trifluor-metil-fetiil)-alfa, alfa, 1-trimetil-4- piperidinil-metanol és hidrokloridsója Nitrogénatmoszférában - 70 °C-on keverés közben 50 g 3-bróm-benztrifluorid 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 150 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük és ezután - 20 °C-ra melegedni hagyjuk. Ekkor hozzáadjuk 30 g frissen desztillált l-metil-4-piperidon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a hőmérséklet'.'.-20 °C-on tartva. A reakcióelegyet ezután 0 °C-cn 0,5 órán át és szobahőmérsé kleten 3 órán át keverjük, majd vizet és metilén-kloridot adunk hozzá és e vizes fázist többször metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd («pároljuk és a maradékot rövid kolonnás desztillálásnak vetjük alá. 110-130 “C-os fürdő-hőmérséklet és 0,07 Pa nyomás mellett 41,6 g mennyiségben szilárd anyagként l-metil-4-(3’-trifluor-metil-fenil)-4-piperidinol [(I) általános képletű vegyület, R1 = Me, R2 és R3 = H és R4 = 3-trifluor-metil-fenilcsoport] különíthető el. Ebből a vegyületből 28,1 g és 100 ml trifluorecetsav keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a fölös savat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 10%-os vizes nátriu m-karbonát-oldattal meglúgositjuk, majd szárítás után bepároljuk. Rövid kolonnás desztillálással a maradékból 24,06 g l-metil-4-(3’-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin [(Ha) általános képletű vegyület, R1 = Me, R2 és R3 = H és R4 = 3- -trifluor-metil-fenil-csoport] különíthető el. Ennek a vegyületnek 150 ml tetrahidrofuránnal 5
