188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 274 2 A IV általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet - amelyben n, R2, R3, R4 és Rg jelentése a fent megadott - egy III általános képletű aldehiddel - amelyben R jelentése az előbbi - reagáltatunk ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakciójával kapcsolatban az előbbiekben meghatároztunk. A VII általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - amelyben R2, R3, R4 és R8 jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amelyben n és R„ jelentése az előbbi - ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket az előbbiekben az V és VI általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban meghatároztunk. A III, V, VI és VIII általános képletű vegyületek ismertek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő; egyes esetekben a kereskedelemben hozzáférhető termékek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hasznosak mindazon betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyekben gyulladásos és/vagy anafilaxiás komponensek játszanak szerepet; ilyenek pl. az allergiás és a gyulladásos megbetegedések. így a szóban forgó gyógyszerkészítmények hasznosak pl. az allergiás eredetű nátha, a szénanátha, a csalánkiütés, bőrgyulladás megelőzésében és kezelésében és különösen hatékonyak az allergiás hörgőasztma megelőzésében és kezelésében. Továbbá hasznosak pl. a reumás ízületi gyulladás és a degeneratív ízületi bántalmak kezelésében is. A találmány szerinti készítmények az alábbiak szerint végzett biológiai vizsgálatokban aktívnak bizonyultak; in vitro 1. patkány-hashártya sejtekben az A 23187-tel, indukált SRS termelés vizsgálata, M. K. Bach és J. Brashler (J. Immunoi. 113, 2040, 1974) szerint; 2. homogenizált tengerimalac-tüdőben az antigénnel indukált SRS képződés vizsgálata W. E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, 416, 1960) szerint és in vivo 3. az IgG által továbbított passzív hasnyálmirigy-anafilaxis vizsgálata patkányban H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen (J. Immunoi. 101, 658, 1968) szerint és 4. az IgG által továbbított passzív bőr-anafilaxis vizsgálata (PCA) patkányban, A. M. J. N. Blair (Immunology 16,. 749, 1969) szerint. Ezeknek a biológiai kísérleteknek az eredményei arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek aktívak pl. egyes mediátorok, pl. a hisztamin emlősejtekben való immunológiai felszabadulásának gátlására, valamint anafilaxiás mediátorok - pl. „lassan reagáló anyagok” (SRS) termelésének és/vagy felszabadulásának gátlására a hashártyá•>an és a tüdő-rendszerben, amelyet egy ionhordoóval vagy egy antigénnel való reagáltatással váltunk ki. A hatóanyagok antiallergiás aktivitására kitün- 5 letett példaként említhetjük a 4-benzilidén-l,2,3,4- tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8- karbonsavat (belső kódja: FCE 21273). Az I. táblázat az FCE 21273 vegyülettel in vitro elért gátló hatást mutatja patkány hashártya-sejtek 10 és homogenizált tengerimalac-tüdő SRS termelésére. I. táblázat Érzékenyített FCE 21273 Az SRS termelés 15 rendszer pg/ml gátlása patkány hashártyasejtek 1 50% homogenizált tengerimalac-tüdő 10 47% A találmány szerinti készítmények aktívak in vivo, pl. a fordított passzív Arthus reakció (RPAR) gátlásában is. Ez egy immun-komplex által indukált gyulladásos reakció modellje, amelyet az anti- 25 gén és az antitest reakciója indít meg és amely a kicsapódó immun-komplex keletkezéséhez vezet. Ezt követi a komplement-rögzítés és a PMN felhalmozódása a góc helyén (D. K. Gemmell, J. Cottney és A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, p. 107, 30 1979). A fenti kísérletben, patkányban pl. az FCE 21273 vegyület az RPAR reakció kb. 30%-os gátlását eredményezi orálisan, 100 mg/kg dózisban beadagolva. 35 A találmány szerinti készítmények aktívak a gyomor-bélrendszer vonatkozásában is, közelebbről fekélyképződést és savkiválasztást gátló hatással rendelkeznek és ezért hasznosak a terápiában, pl. peptikus (pl. nyombél-, gyomor- és nyelőcső-) feké- 40 lyek megelőzésében és kezelésében, valamint a gyomorsav-kiválasztás gátlásában. A találmány szerinti készítmények fekélygátló hatását pl. az a tény mutatja, hogy ezek aktívak a fékezett fekélyek patkányokban való gátlására irányuló vizsgálatokban, 45 amelyeket Bonfils et al. (Thérapie 1960, 15, 1096; Jap, J. Pharmac. 1968, 18, 9) módszere szerint végzünk. A következő táblázat pl. a fekélygátló hatás során patkányban megfigyelhető közelítő ED50 értéket mutatja be, miután egy találmány szerinti 50 vegyületet orálisan beadagoltunk: Táblázat Hatóanyag Fekélygátló aktivitás 3-benzilidén- 55 1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-10H-ciklopenta-(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav * 05 EDS0= 12 mg/kg 60 A vizsgálat vegyületet per os (p. o.) 1 órával az immobilizálás előtt adagoljuk. A kísérlethez 6 Sprague-Dawley hímnemű patkányt (100-120 g) használunk, amelyeket 24 órán 05 át éheztettünk. Az immobilizáláshoz négyzetes, 5
