188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 274 2 hajlékony, kis lyukméretű drótketrecet használunk és 4 órával az immobilizálás után a patkányokat elpusztítjuk, gyomrukat eltávolítjuk és preparáló mikroszkóp alatt megszámláljuk a sérüléseket. A találmány szerinti vegyületek kiválasztást gátló aktivitással is rendelkeznek. Ezt mutatja az a tény, hogy vékonybélbe való beadagolás után aktívnak bizonyulnak a gyomorsav-kiválasztás gátlására patkányban, H. Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 1945, 43, 5). Kiválasztást gátló hatással rendelkező kitüntetett hatóanyagok egyike pl. a 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, amelynek közelítő ED25 értéke az előbbi kísérletben, patkányban, nyombélbe való bevitel után 10 mg/kg. Magas terápiás indexük következtében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. A 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido( 1,2-a)-pirimidin-7- -karbonsav, a 3-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo- 10H-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav és a 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido(2,l-b)kinazolin-8- -karbonsav közelítő akut toxicitása (LD50) egérben, növekvő dózisok egyszeri bevitelével meghatározva és a kezelési napot követő 7. napon meghatározva per os 800 mg/kg-nál magasabb. Más, találmány szerinti hatóanyagok esetében is hasonló toxicitási adatokat rögzítettünk. Az adagolás függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától. Felnőtt betegek esetében pl. az orális bevitelhez alkalmazott adagolás naponta 1-5-ször, kb. 50- kb. 200 mg/dózis értékig terjedhet. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból megfelelő formában adagoljuk be, amilyen pl. a vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, aeroszol, valamint por, tabletta, pirula, zselatin-kapszula, szirup, csepp, kúp vagy helyi alkalmazáshoz a krém vagy lemosószer. fgy orális bevitelhez a gyógyszerkészítmények előnyösen tabletta, pirula vagy zselatin-kapszula alakjába készíthetők ki, amelyek az aktív anyagot hígítókkal (pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz), kenőanyagokkal (amilyen pl. a szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalciumsztearát) és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. Ezek a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat (amilyenek a keményítők, zselatin, metilcellulóz, karboximetilcellulóz, arabmézga, tragakant, polivinilpirrolidon), szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot), efferveszcens keverékeket, színezőanyagokat, édesitőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfonátokat) és általában a gyógyszerkikészítésben használatos nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek inhalálással is bevihetők. Az ilyen felhasználás céljából a megfelelő készítmények az aktív komponenst szuszpenzióban vagy oldatban, előnyösen só alakjában tartalmazhatják - amilyen pl. a nátriumsó vagy a trietanolaminnal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal képezett sók -, vízben, a szokásos porlasztó segítségével való bevitel céljából. Egy másik megoldás szerint a készítmények az aktív komponenst egy szokásos cseppfolyósított hajtóanyaggal - amilyen a diklór-difluormetán vagy a diklór-tetrafluoretán - képezett szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazhatják és egy nyomás alatt álló tartályból - azaz egy aeroszol elosztótartályból - adagolhatok. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy oldódást elősegítő anyag (pl. etanol, dipropilénglikol, izopropil-mirisztát) és/vagy felületaktív anyag hozzáadása a keverékhez annak érdekében, hogy a gyógyszert szuszpendáljuk a hajtóanyagot tartalmazó közegben. Ezek a felületaktív anyagok az erre a célra általánosan használt anyagok közül \ kerülhetnek ki; ilyenek pl. a nem-ionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin. A találmány szerinti hatóanyagok bevihetők por alakjában is, megfelelő belégző készülék segítségével. Ebben az esetben az aktív komponens mint finom szemcseméretű por egy hígítóval, pl. laktózzal keverhető. A találmány szerinti vegyületek továbbá bevihetők intradermális vagy intravénás injekció segítségével, a hagyományos módon is. A fentieken kívül a találmány szerinti készítmények pl. a bőrgyógyászati kezelések során használható krémek, lemosószerek vagy kenőcsök alakjában is elkészíthetők. Ilyen készítmények előállítására az aktív komponens a hagyományos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverhető. A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt. 1. példa 3,8 g 2-amino-4-klór-piridint 9,2 g 2-oxo-ciklopentánkarbonsav-etilészterrel reagáltatunk 38 g polifoszforsav jelenlétében (amelyet 18,1 g P205- ből és 19,9 g 99%-os H3P04-ből állítunk elő), 100 °C-on, keverés mellett, 1 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 35%-os nátriumhidroxid oldattal pH-ját 6-ra állítjuk be. A csapadékot szűrjük és etilacetátból kristályosítjuk; így 3,5 g 7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 146-147 °C. Ezt a vegyületet 6,7 g benzaldehid' lel reagáltatjuk 140 ml metanolban, 3,38 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 68 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2(aceton elegyből kristályosítjuk. 3,12 g 3-benzilidén-7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-l 0-ont kapunk, o. p. 212-213 °C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 ciklopentán protonok), 7,39 (m) (6H, fenil és metin proto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
