188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188256. 2 81. példa 3-[2- ( Dietil-amino ) -propil]-1,2,3,4-tetrahidro-8,9-dietoxi-5H-[l jbenzopiranof 3,4-cJpiridin-5-ondihidroklorid A cím szerinti vegyületet 17,0 g (0,034 mól) 3-[2- (dietil-amino)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-8,9-dihidroxi-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on-dihidrobrormdból, 27,6 g (0,20 mól) kálium-karbonátból és 20,0 g (0,13 mól) dietil-szulfátból kiindulva állítjuk elő, a 37. példában leirt módszerrel. A szabad bázis formájában kapott nyers terméket abszolút etanolos közegben dihidrokloriddá alakítjuk át. Etanolból végzett másodszori átkristályosítás után 1,8 g végterméket kapunk, melynek olvadáspontja 148-152 °C. 82. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-3-(fenil-metil)~8-[ ( 1-fenil-lH- tetrazol-5-il) -oxi ]-5H-[l Jbenzopirano[3,4-c ]piri~din-5-on 15 g (0,049 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-3- (fenil-metil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on, 9 g (0,0498 mól) 5-klór-l-fenil-1H- tetrazol és 30 g kálium-karbonát keverékét 250 ml dimetil-formamidban 5 órán keresztül 85-95 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízre öntjük. A vizes reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és azt vízzel mossuk. Etilacetátból végzett átkristályosítással 10,14 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 165-166 °C. 83. példa 1,2,3,4- Tetrahidro-5H~[ 1 Jbenzopiranof 3,4-c Jpiri~3in-5-on 21,3 g (0,047 mól) l,2,3,4-tetrahidro-3-(fenilmetil)-8-((l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-5H-[l]benzopirano[3,4-c]pmdin-5-on 210 ml ecetsavval készített oldatát 20%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3,5 atmoszféra (50 psi) nyomás alatt szobahőmérsékleten addig hidrogénezük, amíg a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a kapott szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk és tömény ammónium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel átöblítjük és szárítjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítással 6,1 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125-128 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására - ebben a képletben Rj hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy acetil-amino-csoport; R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; Rj és Rí és R2 együtt —O—CH2—O— csoportot, illetve R2 és R3 együtt —CH=CH—CH=CH— csoportot alkotnak; X jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoport; Y jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, n-butil-csoport vagy szek-butilcsoport ; * aszimmetriás szénatomot jelöl, azzal a megszorítással, hogy ha Y hidrogénatomot képvisel, úgy Rj és R2 egyidejűleg nem jelenthet metoxicsoportot - azzal jellemzve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R! és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, de egyidejűleg mindkettő nem jelenthet metoxicsoportot, R3, X és Y a tárgyi körben megadott jelentésű, valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben R3, R2 és R3 jelentése az utóbb megadott, egy H2N—X általános képletű primer aminnal, ahol X a tárgyi körben megadott jelentésű, reagáltatunk és ezalatt, vagy előnyösen ezt követően redukciót végzünk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben Y hidrogénatomot képvisel, míg R, és R2 a jelen eljárásnál megadott, R3, X és a csillag jelentése a tárgyi körben megadott, N-alkilezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X és Y egyaránt metilcsoportot képvisel, míg R3, R2, R3 és a csillag jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rt, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, dimetil-aminnal reagáltatunk és ezalatt, vagy előnyösen ezt követően redukciót végzünk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R3 és R2 metoxicsoportot jelent, X a tárgyi körben megadott jelentésű, Y pedig metil-, etil-, n-propil-, n-butil- vagy szek-butilcsoport, egy olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R1( R2 és X jelentése az utóbb megadott, Y pedig hidrogénatom, alkilezünk, majd az a), b) vagy c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a képletben R, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy acetil-amino-csoport; R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 17
