188239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 239 2 tok fennmaradási ideje 120 másodperc. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja, ahol a forgórúdon fennmaradt állatok %-át adjuk meg. A vizsgálato kát 10 állatból álló csoportokon végeztük. 3. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Vegyület Etanol 60 Forgórúdon fennmaradt állatok (%) 90 120 perc Etanol 2500 10 40 50 A + Etanol 40 2500 40 60 100 A 40 100 100 100 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek 40 mg/kg dózisban önmagukban adva, nem befolyásolják az állatok motoros koordinációját, ugyanakkor jelentősen csökkentik az etanol által kiváltott ataxiát, antagonizálják az etanol központi idegrendszert deprimáló hatását. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek központi idegrendszeri hatással a következő módszerekkel vizsgálva nem rendelkeznek : Elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pahramcol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Di Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W„ Abreu, B. B„ Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L. : Arch. int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fiziosztigmin letalitás védés (Nose, T and Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.). A találmány szerinti vegyületek akut toxicitásának meghatározásához az anyagok különböző dózisait adagoltuk orálisan 160-180 g-os hím Hann- Wistar patkányoknak. Az elhullt állatok százalékából probit analízissel kiszámítottuk azt a dózist, amely az állatok 50%-ának elhullását okozta. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adtuk meg. Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az etanol által alterált magatartásformákat kedvezően befolyásolják. Antagonizálják az alkoholnak mind a központi idegrendszert stimuláló, mind deprimáló hatását, az intakttá válás idejét lerövidítik, toxicitásuk kedvező, terápiás szélességük nagy. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- 20 vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellu- 25 lózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kollodiális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóznátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid- 50 pigmentek stb. felhasználásával drazsírozzuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivő- 55 anyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. 60 'A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállitásá- 65 . nál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetí4
