188239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 239 2 tők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóniumkloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb, továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképzö anyagot, például etilén-diamin-telraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokal, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lídokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg. előnyösen 2,0-160 mg/'kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. I. példa 4-/]-(3-Trißuor-melil-fenil)-l hidroxi-propil/rezorcin 14,6 g magnéziumforgácsból és 135 g 3-trifluormetil-bróm-benzolból 330 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 50 °C-on 16,6 g 2',4'dihidroxi-propiofenon 83 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá, majd az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet hideg 20%-os, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk keverés közben. Elválasztás után a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszántjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot aktív szénnel metanolban derítjük, az oldatot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Szükség esetén a terméket etilacetát-n-hexán elegyböl kristályosítjuk. így 26,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 137-138 °C. Elemzési eredmények C16H15F3Oj összegképletre számítva: számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%; talált: C 61,71%, H 4,97%, F 18,51%. 2. példa 4-[ l-( 2-Trifluor-metil-fenil ) -1 -hidroxi-propil] - rezorcin 18,9 g n-butil-lítiumból és 65,2 g 2-bróm-benzotrífluoridból 480 ml vízmentes éterben előállított 2-trifluor-metil-fenil-lítiumhoz keverés közben, 0 °C és - 5 °C közötti hőmérsékleten 8,3 g 2',4'-dihidroxi-propiofenon 85 ml vízmentes éterrel készült oldatát csöpögtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 10%-os jegesvizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Elválasztás után a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénen derítjük, leszűrjük és az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 15 g olajos nyerstermék, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, diklórmetán eluálószerrel. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot n-hexán-etil-acetát elegyböl kristályosítjuk. így 6,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143-144 °C. Elemzési eredmények C^H^FjOj összegképletre számítva: számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%; talált: C 61,75%, H 5,02%, F 18,33%. 3. példa 4-í l-(4-Fluor-fenil)-l-hidroxi-propil]-rezorcin 4,8 g magnéziumforgácsból és 31,2 g etil-jodidból 80 ml vízmentes éterben etil-magnézium-jodidot készítünk. A Grignard-vegyület lehűtött oldatához 7,9 g 4-fluor-2',4'-dihidroxi-benzofenon 80 ml vízmentes éterrel készült oldatát csöpögtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen - 5 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on, majd 1 órán át visszafolyató hütö alatt forralva keverjük. Lehűtés után jeges-vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. Az éteres fázis elválasztása után a vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot n-hexán-eti!acetát elegyböl kristályosítjuk. így 5,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126 °C. Elemzési eredmények CjjHuFOj összegképletre számítva: számított: C 68,69%, H 5,76%, F 7,24%; talált: C 68,85%, H 5,93%, F 7,44%. 4. példa 4-[ l-( 2-Metoxi-fenil) -1 -hidroxi-propil ]-rezorcin 29,4 g etil-bromidból és 3,7 g fém lítiumból argonatmoszférában 330 ml vízmentes éterben elkészített etil-lítium - 10 °C-ra lehűtött oldatához 11 g 2-metoxi-2',4'-dihidroxi-benzofenon 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen - 5 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 0 °C -on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hűtés közben 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert csontszenes derítés után vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot nhexán-etilacetát elegyböl átkristályosítjuk. így 8,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 141-142 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
