188235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-metil-kinolin-származékok előállítására
1 2 188 235 A/ elmúlt 15 évben a lluorlartalmú kinolin-szár- , ma/ékok jelentősége rohamosan megnőtt. Ismerlek például amimaláriás (J. Med. Chem. 14 926 ( 1971 )), illetve analgetikus aktivitású származékok _ (t hem. I hér. /97.Í, 2, 154 168). Ezeknek a vegyü- 5 leieknek előállításában fontos intermedierek a 4- halogén-trilluormetil-kinolín-származékok. Találmánytmk ezen vegyületek előállítására ad meg egy új, gazdaságos, iparilag is jól kivitelezhető eljárást. Az irodalom szerint ezeket a vegyületeket eddig 10 a kővetkező módszerekkel állították elő. Eluortartalmú kiindulási vegyületekből, pl. trilluormetil-anilinből, etil-lrilluoraceto-acetátból lénveeében a klasszikus kinolin szintézisek alkalmazását írták le (J. Hét. Chem. 2 113 (1965), J. Med. 15 Chem. II 267 (1968), J. Hét. Chem. 9 1403-5 (1972)). I zek az eljárások rendszerint gyenge vagy közepes hozammal szolgáltatták a kívánt vegyületet, másrészt a kiindulási trifluormetil-szubsztituenst 20 tartalmazó alapanyagok meglehetősen drágák. A gyenge-közepes hozamok miatt jelentős mennyiségű, nehezen megsemmisíthető szerves fluortartalmú hulladék képződik, ami környezetvédelmi problémát jelent. & Más szerzők (Tetrahedron Lett. 1969 4095; Chem. Pharm. Bull. 18 2334-9 (1970)) jód-, illetve bróm-kinolinokat reagáltatva Ullman-reakció körülményei között, trifluor-jód-metánnal, réz-por jelenlétében kaptak trifluormetil-kinolint. 30 A hozam gyenge-közepes, és a reakciót magas hőmérsékleten kell vezetni, a nem könnyen előállítható. nehezen kezelhető trifluormetil-jodid gázzal. Másrészt csak a drága, nehezen előállítható jódkinolinna! érhető el közepes hozam. 35 Hasonlóképpen, az esetenként drága, nehezen előállítható kinolin-karbonsavakból (pl. homoaromás karboxil-szubsztituált kinolin-származékok) is megkapták a trifluormeti-kinolin-származékot kéntetrafluoriddal, cseppfolyós hidrogén-fluorid- 40 ban. (Chem. Pharm. Bull. 17 2335-2339 (1969)). Az eljárás meglehetősen rossz hozamú, és a kéntetrafluorid alkalmazása nehézkessé, körülményessé teszi a megvalósítást. Legjobb tudásunk szerint egy kinolin-származé- 45 kot, a 2-trifluormetil-kinolint állították elő eddig triklórmetil-, illetve tribróm-metil-kinolinból kiindulva (2 432 393 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy ismert fluorozási módszert (Bull. Acad. Roy. Béig. 35 375-420 (1898)) alkal- 50 mazva. Nem közölték azonban az előállítás körülményeit, a hozamot, illetve a kapott termék fizikai jellemzőit. Találmányunk tárgya eljárás 1 általános képletü kinolin-származékok - ahol 55 R' jelentése — CF3,—CF2C12,—CFC12,—CC13 csoport, R2 jelentése hidrogén-, vagy halogén-atom, 1-4 szénatomos alkil-, —CF3, —CF2C1, —CFC12- csoport 60 R2 jelentése hidrogén- vagy halogén-atom, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom előállítására, oly módon, hogy I I általános képletü kinolin-származékokat - ahol RJ, R4, X jelentése a fenti, R5 jelentése ugyanaz, mint R1 jelentése, R6 jelentése ugyanaz, mint R2 jelentése, vagy — CCl3-csoport, azzal a megszorítással, hogy R5 és R6 nem jelenthet egyidejűleg —CF3 csoportot - antimon(III)-, vagy antimon(V)-fluoriddal, vagy hidrogén-fluoriddal fluorozunk, adott esetben antimori-halogenid katalizátor jelenlétében. Rl-R6 és X jelentése a leírásban mindig a fent megadott. Találmányunk értelmében kiindulási anyagként a könnyen, olcsó alapanyagokból előállitható metil-kmolinókból klórozással jó hozamban kapott, olcsó triklór-metil-kinolinokat választottuk. Ha hidrogénfluoriddal fluorozunk, katalizátorként fél-fémek, vagy átmeneti fémek magasabb oxidációs állapotú halogenidjeit alkalmazhatjuk előnyösen. Fluorozó ágensként antimon-fluoridokat is alkalmazhatunk. Ha antimon(V)-fluoridot alkalmazunk, előnyösen oldószer jelenlétében dolgozunk, (-20) - ( + 30) °C hőmérsékleten. A fluoridot a kiindulási kinolin-származé k halogén-metilcsoportjainak lecserélendő klór-, vagy bróm-atomjaira számítva 0,25-0,38 mól mennyiségben használjuk. Igen jó kitermelés érhető el, ha a reakciót oldószerként halogénezett szénhidrogén - pl. diklórmetán jelenlétében játszatjuk le ( - 5) - (0) °C hőmérsékleten. Ennek az eljárásnak előnye, hogy a reakcióelegyet száraz hidrogén-fluorid-gázzal kezelve az antimon-fluoridot regenerálhatjuk. Ez fokozza az eljárás gazdaságosságát. Találmányunk értelmében eljárhatunk úgy is, hogy a fluorozást vegyes fluoridokkal, antimon(III) és antimon(V)-fluorid-klorid vagy -fluorid-bromid elegyében hajtjuk végre, úgy, hogy az antimon(III) : antimon(V) mólarány 1-5 : 1, a fluor-klór vagy bróm arány 0,8-3,0 legyen és a reagens fluortartalma - a lecserélhető halogénatomokra számítva - 1,1-2,8 mólekvivalens. Ennél az eljárásmódnál előnyös, ha a reakciót 40 180, előnyösen 100-160 °C hőmérsékleten játszatjuk le. A fluorozó reagenst előállíthatjuk pl. antimon(III)-fluorid és antimon(V)-klorid elegyítésével, vagy számított mennyiségű klórt vagy brómot reagáltatva antimon(III)-fluoriddal, ill. klór vagy bróm és hidrogén-fluorid valamint antimon(III) - klorid reakciójával. Az átalakítást az antimon(III) : antimon(V), illetve fluor ; klór vagy fluor : bróm arány beállítása befolyásolja. \ fenti arányokat alkalmazva visszaszorítható a magban való halogénezés és a kátrányképződés; a terméket könnyebben preparálhatjuk, illetve jelentősen javul a hozam. Ipari megvalósítás szempontjából különösen jelentős az a felismerésünk, hogy a kívánt átalakítás jó hozammal megvalósítható száraz hidrogén-fluoricdal magasabb oxidációs állapotú fél-fém átme
