188234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd, alakos termék előállítására
1 188 234 2 biológiailag aktív hatóanyaggal együtt visszük fel a már kialakított mátrixra. A hordozó oldata vagy szuszpenziója megfagyasztható, és az oldószer kiszublimálható a fentebb idézett szabadalmi leírásokban közölt, általánosan alkalmazható eljárások segítségével. így például a fagyasztást szilárd szén-dioxid vagy cseppfolyós nitrogén alkalmazásával hajthatjuk végre. A fagyasztást előnyösen úgy végezzük, hogy a keveréket átvezetjük egy fagyasztó csatornán, melybe cseppfolyós nitrogént fecskendezünk, eközben a cseppfolyós nitrogén elpárolog, és az így keletkező, hideg, gázalakú nitrogént a keverék fölé vezetjük. A fagyott termékből az oldószert kiszublimáljuk. Kívánt esetben a megfagyasztott keverék hideg helyen tárolható a szublimációs folyamat végrehajtása előtt. A szublimálást végezhetjük egy liofilizáló berendezésben úgy, hogy a megfagyasztott keveréket a formában csökkentett nyomás alatt tartjuk, és kívánt esetben pontosan szabályozott módon hevítjük a szublimáció elősegítése céljából. A nyomás körülbelül 533 Pa-nál kevesebb lehet, például 400 Pa-nál kevesebb, így például 13-26 Pa, sőt 6,55 Pa-nál is kevesebb. A liofilizáló berendezés kezdeti hőmérséklete lehet például 60 °C is, és ez a hőmérséklet a továbbiakban csökkenthető (például 40 °C-ra), amint a fagyasztott termék hőmérséklete emelkedik. A hatóanyag előre meghatározott mennyiségét egy előnyösen könnyen illő, vizet nem tartalmazó, a hatóanyaggal szemben inert oldószerben visszük fel a hordozóanyag mátrixra. Előnyös, ha az oldószer jól oldja a hatóanyagot, kevésbé előnyös, ha csak könnyen diszpergálható szuszpenzió állítható elő. Az oldószernek a hordozóanyaggal szemben is inertnek kell lennie, azonban ha az oldószer az alakos termék kívánt sajátságait nem befolyásolja károsan, nem muszáj feltétlenül inertnek lennie. Az oldószer elpárolgása végbemehet például úgy, hogy az alakos termékeket szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (például 35-40 °C-on) tartjuk. Gyógyszerek adagolási formáinak készítése során előnyös, ha az oldószer gyógyászati szempontból elfogadható, jóllehet ez nem elengedhetetlen, mivel az oldószert a párologta tási lépés során eltávolítjuk. Ha a vivőanyag hidrolizált zselatin, akkor második oldószerként használható például kloroform, diklór-metán, triklór-etilén és izopropil-alkohol, továbbá ezek elegyei. Ha a vivőanyag dextrán, akkor alkalmas oldószer például az aceton, etanol, kloroform, dietil-éter, diklór-etán, izopropil-alkohol, továbbá elegyei. Az oldószert természetesen a hatóanyagtól függően választjuk meg, mivel nem minden vegyianyag oldható minden oldószerben. Ha a vegyianyag benzodiazepin-származék (például lormetazepam, oxazepam, temazepam), akkor oldószerként előnyösen alkalmazható kloroform, diklórmetán és triklór-etilén (ha a vivőanyag hidrolizált zselatin), illetve aceton, kloroform és diklór-etán (ha a vivőanyag dextrán). Számos más gyógyszeranyag hasonló módon adagolható, így például a fentebb idézett szabadalmi leírásokban említett anyagok is. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan gyógyszeranyagok esetében, melyeket kis dózisokban alkalmaznak, amilyenek például a benzodiazepinek, a ciklopenthiazid, továbbá az orálisan alkalmazott fogamzásgátló szteroidok, és különösen a nedvességgel szemben érzékeny hatóanyagok, például a digoxin. A hatóanyagot tartalmazó, második oldószer a szublimálási lépés után kapott termékre rávihető például egy mikropipetta segítségével. A hatóanyag koncentrációját az oldószerben úgy állítjuk be, hogy a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét megfelelő térfogatú oldószerben adagolhassuk. Az adagolási egységre számított oldószer térfogata lehet például 0,01-3 ml, célszerűen például 0,1 ml. A találmány egyik megvalósítási módja szerint az alakos terméket úgy állítjuk elő, hogy a keveréket i kívánt, alakos termék nagyságának és alakjának megfelelő formában megfagyasztjuk, és az első oldószert például liofilizáló berendezésben szublimáljuk, miközben a megfagyasztott keverék a formában helyezkedik el. A hatóanyag előre meghatározott mennyiségét ezt követően rávihetjük az így kapott, szublimáció után a formában maradó termék re, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a szublimálás után kapott terméket a formából eltávolítjuk, mielőtt rávisszük a hatóanyagot. Formaként például egy fémlemez (például alumíniumlemez) homorulatát alkalmazhatjuk. A lemez tartalmazhat egy vagy több homorulatot úgy, hogy minden egyes homorulat nagysága és alakja megfelel az alakos termék kívánt méretének. A forma előnyösen egy filmszerű anyagból készült lemez homorulata. E filmszerű anyag egynél több homorulatot is tartalmazhat. A filmszerű anyag hasonló lehet azon anyaghoz, amelyet felhasználnak olyan, szokásos blisztercsomagok készítéséhez, amelyekbe orálisan adagolható fogamzásgátló tablettákat és ehhez hasonló gyógyszerformákat csomagolnak, így például a filmszerű anyag készülhet hőre lágyuló műanyagból, hő-formázással kialakított homorulatokkal. Előnyös a poli(vinil-klorid) film alkalmazása. Alkalmazhatók továbbá lemezes szerkezetű, filmszerű anyagok, így például poli(vinil-kloríd) és poli(vinilidén-klorid) együttese, poli(vinilklorid) és poli(tetrafluor-etilén) együttese vagy poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-klorid) és polietilén együttese. Ha a vegyianyagot az oldószer kiszublimálása után maradó termékre adagoljuk úgy, hog\ ez utóbbi a filmszerű lemez homorulatáiban helyezkedik el, akkor a filmszerű anyagra fedőleme/t rögzíthetünk, és így csomagolási formát hozhatunk létre, mely magában foglalja az alakos termékeket. E fedőlemez előnyösen alumíniumfólia vagy réteges alumíniumfólia, melyet például hőre érzékein ragasztóanyag segítségével rögzítünk a homorulatok köré. A fedőlemezt előnyösen úgy rögzítjük a filmszerű anyaghoz, hogy a felhasználó a filmszerű anyagról könnyen lefejthesse, és a homorulatokban lévő dózisegységeket kivehesse. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a hatóanyag adagolása előtt a megtagyasztoii. az oldószer kiszublimálása után kapott termék kei vagy több alakos termék kívánt méretének megfelelő mennyiségben lehet jelen. így például a keveréket megfagyaszthatjuk egy tálcán, és az oldószeri ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
