188234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd, alakos termék előállítására
1 2 188 234 A találmány tárgya új eljárás vízben gyorsan széteső, egy biológiailag aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazó szilárd, alakos termék előállítására. Alakos, biológiailag aktív hatóanyagot tártál- 5 mazó, szilárd termékek előállítására a szakirodalomban több módszer ismeretes. 2 366 835. sz. francia és 1 548 022 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásunk szerint ilyen termékeket úgy állítunk elő, hogy egy oldószert, a hordozóanyagot és a ható- 10 anyagot tartalmazó elegyet vagy szuszpenziót megfagyasztünk, majd az oldószert kiszublimáljuk a kapott termékből. így olyan terméket állíthatunk elő, mely vízben gyorsan szétesik és a hordozóanyag hálószerűén fogja közre egy hatóanyag, első- 15 sorban egy gyógyszer hatóanyag előre meghatározott mennyiségét. Ilyen, gyorsan széteső, szilárd, alakos termékek számos különböző célra használhatók, különösen olyan esetekben, amikor kívánatos a hatóanyag 20 előre meghatározott mennyiségekben való adagolása, elosztása vagy egyéb alkalmazása. Ilyen módon például egyes vegyianyagok - melyeket oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmaznak, e formában való szállításuk vagy tárolásuk azonban ^5 nehézkes vagy veszélyes - szilárd formává alakíthatók, melyet felhasználójuk összekeverhet egy víztartalmú közeggel, és így előállíthatja a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazó, kívánt oldatát vagy diszperzióját. A hatóanyag egy 30 kémiai reagens is lehet, s ez esetben a szilárd, alakos termék egy víztartalmú folyadék ismert mennyiségéhez való hozzáadásával standard, cseppfolyós készítmény állítható elő, amely felhasználható például vegyelemzés során. A hatóanyag lehet továb- 35 bá egy diagnosztikai célra alkalmas vegyület, melyet egy biológiai eredetű mintához (például vérhez vagy vizelethez) adnak mintának egy bizonyos komponens mennyiségének meghatározása céljából. Többnyire azonban a hatóanyag egy gyógy- 40 szer, a szilárd, alakos termék pedig - mely a gyógyszer előre meghatározott mennyiségét tartalmazza - a gyógyszer valamilyen adagolási formája (dózisformája). Ezek a gyógyszeradagolási formák főként orális 45 (szájon át történő) adagolásra alkalmasak. Orális adagolás esetében ezek a gyógyszeradagolási formák általában gyorsan szétesnek a szájban (például egy-két másodpercen belül), ez az adagolási forma tehát különösen alkalmas gyógyászati hatású anya- 50 gok embereknek vagy állatoknak való adagolására. Ezek az adagolási formák alkalmas változatokként egészíthetik ki a tablettákat, pirulákat és kapszulákat, különösen olyan betegek számára, akiknek nehézségeik vannak a szokásos, orális adagolási 55 formák bevételével kapcsolatban. Találmányunk célja olyan új eljárás kidolgozása volt, mely lehetővé teszi olyan biológiailag aktív hatóanyagok formulázását, amelyek formulázása a fenti eljárás révén nem valósítható meg, lehetővé 60 teszi gyógyszerek egyénre szabott dózisainak elkészítését és a formázó berendezés jobb kihasználása réven növeli a termék előállításának gazdaságosságát. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy víz- 55 ben oldható vagy vízben diszpergálható, a későbbiek során felvitt hatóanyaggal szemben kémiailag közömbös hordozóanyag oldatát megfagyasztjuk és az oldószert kiszublimáljuk az oldatból, majd az így kapott hordozóanyag mátrixra egy másik, nem vizes oldószer és a biológiailag aktiv hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazó oldatát, ill. szuszpenzióját visszük fel és a második oldószert elpárologtatjuk, vagy hagyjuk, hogy elpárologjon. Találmányunk szerint a korábbi eljárásokkal ellentétben nem együttesen fagyasztjuk meg a hordozóanyag és a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját, hanem a hatóanyag előre meghatározott menynyiségét az előzetesen kialakított hordozóanyag mátrixra, egy placebo termékre visszük fel. A vivőanyagot célszerűen úgy választjuk meg, hogy az alakos termék (például egy gyógyszer adagolási formája, ha a hatóanyag egy gyógyszer) víz hatására gyorsan szétessék. A vivőanyagot előnyösen úgy választjuk, hogy a termék vízben 20 °C hőmérsékleten 5 másodpercen belül szétessék. Az alkalmas vivőanyagokra, különösen olyan vívőanyagokra, melyek gyógyszerek adagolási formáinak elkészítése során felhasználhatók, a fentebb idézett francia és nagy-britanniai szabadalmi leírások hoznak fel példákat. A vivőanyag lehet például polipeptid típusú, így például zselatin, különösen például vízben való melegítés révén részlegesen hidrolizált zselatin. A zselatin részlegesen hidrolizálható például oly módon, hogy a zselatin vizes oldatát autoklávban körülbelül 120 °C hőmérsékleten max. 2 óráig, például 5 perc - I óráig, előnyösen körülbelül 30 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át hevítjük. A hidrolizált zselatint előnyösen körülbelül 1-6 súly/ térfogat%, legelőnyösebben 2-4%, például 3% koncentrációban alkalmazzuk. A részlegesen hidrolizált zselatin helyett más vivőanyagokat is használhatunk, így poliszaccharidokat, például dextránt. (Előnyös az olyan dextrán alkalmazása, melynek átlagos molekulasúlya 60 000-750 000, például 150 000-200 000.) A dextránt célszerűen körülbelül 10 súly/térfogat%, előnyösen 6-8% (ha molekulasúlya 150 000-200 000) vagy körülbelül 6% (ha molekulasúly 275 000-ig terjed) mennyiségben alkalmazzuk. A hordozóanyag mátrix kialakításához oldószerként általában vizet alkalmazunk. További társoldószer (így például valamilyen alkohol) használható, ha kívánatos a keverék valamelyik alkotórészének oldhatóságának, diszpergálhatóságának vagy nedvesedőképességének javítása. A vivőanyagokon kívül a hordozóanyag mátrix előállításához használt keverék további alkotórészeket tartalmazhat: így például töltőanyagokat (ilyen a mannit, szorbit), melyek tökéletesítik az alakos termékek fizikai sajátosságait, gyógyászatilúg alkalmas segédanyagokat, így például színezékeket, ízesítőszerket, tartósítószereket, és ezekhez hasonló anyagokat. A fenti segédanyagokat a hordozóanyag kifagyasztásra kerülő oldatába vagy szuszpenziójába tesszük általában bele, eljárhatunk azonban úgy is, hogy ezeket a segédanyagokat a ?
