188231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hiklát előállítására
1 2 188 231 hidrokloridot (a-doxiciklin-hidrokloridot) vízben vagy alacsony szénatomszámú alkoholban oldunk, majd ezt követően vízben való oldás esetén etanolt, etanolban való oldás esetén vizet, egyéb alkoholban való oldás esetén vizet és etanolt adunk az oldathoz, amelyből a kristályosán kiváló a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid-hemietanoláthemihidrátot (a-doxiciklin-hiklátot) szűréssel elkülönítjük. A találmányunk szerinti eljárás kiindulási vegyületét, az a-doxiciklin-hidrokloridot többféleképpen állíthatjuk elő. a-Doxiciklin-hidrokloriddá alakítható az a-doxiciklin-bázis, vagy az a-doxicikiin más savaddíciós sója (például az 5-szulfo-szalicilátja). Előnyösen azonban úgy jutunk hozzá, ha a metaciklin-hidroklorid metanolos közegben trisz(trifenil-foszfin)-ródium(í)-k!orid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése után kapott reakcióelegyet szükség esetén adszorbenssel kezeljük, majd besűrítjük és a maradékot alkalmas oldószerrel például acetonnal, benzollal vagy más aromás szénhidrogénnel hígítjuk. A kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, és megszárítjuk. Az így előállított új vegyület sárga kristályos anyag, olvadáspontja Koffer féle készülékben mérve 218-222 °C (bomlás kíséretében). A vegyületet a C22H24N208.HC1 összegképlet jellemzi, mért klorid-ion tartalma 7,0-7,2%, számított 7,38%, 0,01 mól/dm3 sósavas metanolban mérve E]*m (349 nm): 300-325. A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: 1. Az eljárás a-doxiciklin-hidrokloridból indul ki, amely a metaciklin-hidroklorid hidrogénezését követően egyszerűen és nagy tisztaságban nyerhető ki a reakcióelegyböl, így közbenső tisztítási lépés beiktatása szükségtelen. 2. Eljárásunk révén újszerűén úgy jutunk a-doxiciklin-hikláthoz, hogy a metaciklin-hidroklorid a-doxiciklin-hikláttá átalakítása folyamán az amúgy is jelenlevő hidrogén-kloridon kívül más savval nem képzünk savaddíciós sót. 3. Az eljárásunk hozama kiemelkedően magas. 4. Az eljárás ipari méretben is egyszerűen kivitelezhető. 5. Eljárásunkkal készített termék közvetlenül alkalmas gyógyászati felhasználásra, például 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákban kiszerelve vagy szirup formájában. A találmány szerinti eljárás kivitelezését az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy az igényünket csak ezekre korlátoznánk: I. példa a-Doxiciklin-hidroklorid elkülönítése metaciklin-hidroklorid katalitikus hidrogénezése során kapott reakcióelegyböl 2 liter metanolból, 235 g adoxiciklin-hidrokloridból, 4 g ß-doxiciklin-hidrokloridból, 0,5 g trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)kloridból és egyéb csekély mennyiségű szennyező anyagokból álló reakcióelegyet - amelyet 239,5 g 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinhidroklorid katalitikus hidrogénezésével állítot-1 tünk elő - szobahőmérsékleten 12 g aktív szénnel 15 percen át kevertetve derítünk. A derített oldatot vákuumban 50 °C-on 450 g-ra töményítjük, majd keverés közben 4,0 liter 50 °C-os acetont töltünk 5 hozzá. Az így képződött szuszpenziót 8 órán át 0-5 “C-on kevertetjük, kristályos anyagot kiszűrjük, 3 > 150 ml acetonnal mossuk. Vákuumban 60 °C- on súlyállandóságig szárítva 192,2 g (80,0%) adoxiciklin-hidrokloridot kapánk. Klorid-ion tar- 10 talma 7,1%, fajlagos extinkciója E]^m (350 nm): 303, gázkromatográfiásán mért metanol tartalma kisebb, mint 0,3%. Vékonyrétegkromatográfiásan (VRK) mért szennyezések összmennyisége legfeljebb 2%, (főleg ß-doxiciklin szennyezi a terméket). 5 A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat citrátfoszfát pufferrel pH 4,0-re állított Kieselgel 60 H "754-366 rétegen, tetrahidrolurán-víz 95 : 5 kifejlesztőszerrel, UV indikálással végeztük. 20 2. példa a-Doxiciklin-hidroklorid-hemihidrát-hemietanc lát előállítása a) 20,0 g (0,0415 mól) a-doxiciklin-hidroklorjdct, amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő, 50 ml desztillált víz és 10 ml 18%-os vizes sósav-oldat 70 °C-os elegyében keverés közben felöljünk, majd az oldathoz 60 ml 70 °C-os etanolt 4 töltünk. Az így képződött olcatot visszahütjük 0-5 °C közé és 8 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 20 ml 0 °C -os etanollal mossuk, vákuumban 50 °C-on súlyál andóságig szárítjuk. A kapott a-doxiciklin- 5 hiklát súlya 18,8 g (88,2%), víztartalma: 2,2%, etanoltartalma: 5,2% (gázkromatográfiásán mérve). Az anyalúgot és a mosó etanolt egyesítjük, 80 T'-on vákuumban 5 g-ra bepároljuk és keverés közben 50 ml 50 °C-os acetont töltünk hozzá. Az 40 így kapott kristályos szuszpenziót 8 órán át kevertetjük 0-5 °C-on, majd a kivált anyagot kiszűrjük, 5 ml acetonnal mossuk és 60 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Az anyalúgból 0,95 g a-doxiciklinhidrokloridot nyerünk vissza , amelyből ezen példa 45 eljárásával további 0,85 g (4,0%) a-doxiciklinhiklát állítható elő. Összes kitermelés: 92,2%. b) 15 g (0,0312 mól) a-doxiciklin-hidrokloridot, amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő, 45 ml vízmentes metanolban keverés és enyhe 50 melegítés közben feloldunk. Hozzáadunk 45 ml elanolos hidrogén-klorid-oldatot (12 g hidrogénk orid 100 ml vízmentes etanolban) és a reakcióelegyet 50 °C-on 15 percen át 1,5 g aktív szénnel kevertetjük. A szenet kiszűrjük, 5 ml fenti tömény- 55 segű etanolos hidrogénklorid-oldattal mossuk. A szűrlethez további 200 ml etanolos hidrogénklorid oldatot (6 g hidrogénklorid 100 ml vízmentes eranolban) adunk és vákuumban 40 °C-on 150 mire pároljuk. A sűrítményt 50 °C-ra melegítjük és 60 keverés közben 6 ml 18%-os vizes sósav-oldatot folyatunk hozzá 5 perc alatt. A szuszpenziót keverés közben 2 óra alatt 0-5 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőfokon 8 órán át kevertetjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 2 x 6 ml etanollal mossuk. Szo- 65 bahőmérsékleten, foszforpentoxid és szilárd káli-
