188214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek előállítására
î i 188 214 2 metil-{{3-metiI-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2- tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}foszfát, ezt szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja 186-187°. 18. példa 1 g metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4- oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono|-4-oxo-5-tiazolidiniljj-hidrogén-foszfátot (lásd: 14. példa) 10 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz részletekben a 7-8 pH-érték eléréséig 5%-os vizes trisz-(2-hidroxi-etil)-amin-oldatot adagolunk keverés közben. így tiszta oldatot kapunk, amely körülbelül 5 perc múlva megzavarosodik. Ezt az oldatot csökkentett nyomás alatt 3 g-ra bepároljuk, majd 20 ml abszolút etanollal felhígítjuk, 0,5 g aktív szénnel keverjük, majd szűrjük. A most már tiszta szürletet csökkentett nyomás alatt körülbelül 3 g-ra bepároljuk, ekkor megkezdődik a [trisz-(2- hidroxi-etil)-ammónium]-metil-{{3-metiI-2-{[5- metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-foszfát kikristályosodása. Ekkor 10 ml abszolút etanolt és részletekben 10 ml dietil-étert adunk hozzá, majd a sót szűréssel elkülönítjük és ezt igen magas vákuumban, 6 órán át, 40° hőmérsékleten szárítjuk. A vegyület olvadáspontja 145-146°. 19. példa 300 mg nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metilallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5- tiazolidinil}}-szulfátot tartalmazó lakkbevonatú tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani : Összetétel: (10 000 tablettához) Nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4- oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinilj-szulfát 3000,0 g Kukoricakeményítő 680,0 g Kolloid kovasav 200,0 g Magnézium-sztearát 20,0 g Sztearinsav 50,0 g Nátrium-karboximetil-keményítő 250,0 g Víz q.s. A nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)- 4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5- tiazolidinil}}-szulfátot összekeverjük 50 g kukoricakeményítővel és a kolloid kovasavval, majd ezt a keveréket 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg sómentesített vízből készült keményítőcsirizzel egy nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt a masszát átdolgozzuk egy olyan szitán, melynek lyukmérete 3 mm, majd az anyagot 30 percig fluidizációs szárítóberendezésben 45° hőmérsékleten szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán áttörjük és összedolgozzuk egy előzetesen már elkészített és ugyancsak 1 mm lyukbőségű szitán átdolgozott keverékkel, amely 380 g kukoricakeményítőből, továbbá a magnézium-sztearátból, a sztearinsavból és a nátrium-karboximetil-keményítőből áll. Az így kapott anyagból kissé ívelt felülettel rendelkező tablettákat sajtolunk. Az így előállított tablettákat bevonattal látjuk el oly módon, hogy azokat 45 cm átmérőjű drazsírozóüstben 20 g sellak és 40 g (kis viszkozitású) hidroxi-propil-metilcellulóz 110 g metanollal és 1350 g metilén-dikloriddal készült oldatával 30 percig egyenletesen bepermetezzük, miközben a szárítást a fenti művelettel egyidejűleg 60°-os levegő beavatásával végezzük. Az említett hatóanyag helyett azonos mennyiségben valamilyen más hatóanyagot is használhatunk a fenti Példa megvalósításánál. Ilyenek : a nátrium-í3-allil-2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-szulfát, a dimetil-{{3-metil-2-{[5-meti!-3-(2-metil-allil)-4- oxo-2-tiazo!idinilidén]-hidrazonoí-4-oxo-5-tiazolidiniljj-foszfát, a nátrium-meti]-{{3-metiI-2-|[5-metil-3-(2-metílallil)-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoJ-4-oxo-5-tiazolidinil}}-foszfát, vagy a (2-hidroxi-etil-ammónium)-metil-{{3-metíl-2-i[5- metil-3-(2-metil-allil)-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil)}-foszfát. 20. példa Nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metiI-allil)-4- oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono|-4-oxo-5-tiazolidinil5}-szulfátot összekeverünk rizskeményítővel, majd a keveréket keményzselatinból készült kapszulákba töltjük oly módon, hogy egy-egy kapszula 300 mg fenti hatóanyagot és 60 mg rizskeményítőt tartalmazzon. A fenti hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben nátrium- vagy (2-hidroxi-etil-ammónium)metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-alliI)-4-oxo-2- tiazolidinílidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinilüfoszfátot is alkalmazhatunk. 21. példa 5 ml-es ampullákat megtöltünk a nátrium-í|3- metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-alliI)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinili (-szulfát 4%-os steril vizes oldatával, ami 200 mg hatóanyagnak felel meg. Az ampulákat a töltés után leforrasztjuk és ellenőrizzük. A fenti hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben nátrium- vagy (2-hidroxi-etil-ammónium)metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2- tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidiniliifoszfátot is alkalmazhatunk. 22. példa 86 g (N-metil-terc-butil-ammónium)-metil-j{3- metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-foszfát (12. példa szerinti termék, a diasztereomerek aránya körülbelül 40 : 60) 860 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, ezt követően a reakcióelegyet — 10°-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 10
