188188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kinolin-vázat tartalmazó szulfiminek és sóik előállítására
1 188 188 2 kötött sójával és adott esetben ezt követően hidrolizálunk. A reakciót előnyösen a IX általános képletű vegyületnek alkálifémmel alkotott sójával - például nátriumsóval - adott esetben szervetlen bázisnak - így alkálifémhidroxidnak - a jelenlétében oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metanolban, metanol/víz elegyben, vagy etanolban célszerűen 0 és 80 'C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az adott esetben ezt követő hidrolízist savnak vagy bázisnak, előnyösen egy bázisnak, így nátriumhidroxidnak a jelenlétében, oldószerben vagy oldószerkeverékben - így vízben, metanolban, víz/ metanol vagy tetrahidrofurán/víz elegyében - az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így nyert, találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, kívánt esetben, ezt követően erős savakkal sóikká alakítjuk ál; Szóba jöhet mint sav például a sósav, a kénsav vagy a mezitilénszulfonsav. A kiindulási anyagként alkalmazott II—IX általános képletű vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a kiindulási vegyületként alkalmazott II vagy lia általános képletű vegyületek az A 1-0,003.771 számú európai szabadalmi bejelentés és a 30 42 632 számú (1980. november 12.) Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra-hozatali irat tárgyát képezik, illetve az A 1-0,003.771 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárások szerint állíthatók elő. A kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő o-karbonil- vagy o-szulfonil-acethidroxémsavészternek kénsavval történő reakciójával és egy bázis hozzáadását követő extrakcióval nyerjük. A kiindulási anyagként alkalmazott IV általános képletű merkaptovegyületeket például a megfelelő tioéternek egy klóraminnal, vagy o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminnal végbemenő reakciójával nyerjük. Az V általános képletű kiindulási vegyületek egyikét például egy olyan megfelelő merkaptovegyületnek az oxidációjával kapjuk, amelyet a megfelelő tioéternek klóraminnal végbemenő reakciójával és az ezt követő hidrolízissel kaptunk, vagy a megfelelő merkapto- vagy szulfinil-vegyületneíc o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminnal végbemenő reakciójával nyerjük. A VII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő szulfinilvegyületnek a reakciójával nyeljük - amelyet a megfelelő tioéter oxidációjával kapunk - a megfelelő o-mezitilénszulfonilhidroxilaminnal és adott esetben ezt követően acilezünk. A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő hidroxi-, illetve merkaptovegyületnek a megfelelő halogeniddel bázis jelenlétében végbemenő reakciójával nyerjük. A IX általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő amidnak hipohalogenittel végbemenő reakciójával nyerjük. Mint már a bevezetőben említettük, az I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban antitrombotikus hatásokkal. Növelik az aggregációgátló prostaglandin I2 szintézisét (prosztaciklin). Ezenkívül az I általános képletű vegyületek - amelyben n értéke 0 - értékes közbenső termékei azoknak az új I általános képletű vegyületeknek az előállításához, amelyben n értéke 1. Az I általános képletű vegyületek tumor-metasztázis-gátlók is; ez a találmány szerint előállított vegyületeknek a következő tulajdonságain alapszik: 1. Lemezke-foszfordiészteráz gátlók, amelyek tumor-metasztázisgátlóként ismertek. (H. Gastpar: Thrombosis Research 5 277-289 [1974] és K. V. Honn: Science 212 1270-1272 [1981]). 2. A vegyületek a vérzésidőt jelentősen meghoszszabbítják, azaz a primer hámosztázist, a tiszta lemezke-trombusz kialakulása mellett a trombocitáknak a megsérült véredénynél történő megkötődését már igen csekély adagolás esetén meggátolják. Ez az 1 általános képletű vegvületeknél csupán a lemezkefunkció csökkenésével már nem magyarázható, hanem a véredény endotel-sejtjei által történő megnövekedett prosztaciklin felszabadítással értelmezhető. A vérzésidő meghosszabbodásának az elmaradását igazolja, ha az endotel-sejtek prosztaciklin szintézisét az előzőleg beadott ciklooxigenázgátlóval félbeszakítjuk. A vegyületek így két hatáselv ez ideig még ismeretlen, optimális kombinációját képviselik, nevezetesen a képződés stimulálásával megemelt cAMP-szintet (prosztaciklin) és egyidejűleg a gátláscsökkentését (PDE-gátlás). A prosztaciklin-aktivitásnak, illetve a véredényfal prosztaciklin-szintézisének az ilyen módon értelmezhető emelkedése Honn szerint (K. V. Honn: Science 212 1270-1272 [1981]) szintén oka a tumormetasztázis-gátlásnak. Példaként a kővetkező vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk: A = 6-(4-Metil-szulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril-mezitilénszulfonát, B = 6-(4-fenilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, C = 6-[4-(4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4- dihidrokarbosztiril, D 6-[4-(4-klórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidro-karbosztiril, E = 6-[4-(N-acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino)butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, F = 6-[4-(N-/p-toluolszulfonil/-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, G = 6-[4-(4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]karbosztiril, H 6-[4-(4-klórfenilszulfoximino)-butoxi]karbosztiril, I = 6-[4-(3-metil-4-brómfenilszulfoximino)butoxi]-karbosztiril, K = 6-[4-(4-terc-butilfenil-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, L = 6-[4-(4-ciklohexilfeni!-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, M = 6-[4-(4-terc-butilfenil-szulfoximino)-butoxi]karbosztiril, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
