188181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikrobiális hatású naftiridin és kinolin vegyületek sóinak előállítására
1 188 181 2 példa) az orális beviteli módra vonatkozik. Az adagolási formákra vonatkozó példák (H. és J. példa) a készítmény orális adagolási formáit (kapszula ill. tabletta) szemléltetik. Feltételezhető, hogy az említett találmány feltalálói felismerték: a B vegyületből nem állítható könnyen elő egy hasznos parenterális adagolási forma, mivel a bejelentés szerinti leírás nem tartalmaz kitanítást ennek a fontos adagolási formának az előállítására és alkalmazására vonatkozóan és nem irányozza ezt elő. Ezért előnyös lenne, ha rendelkeznénk a B vegyület olyan származékaival, amelyek rendelkeznek a fent leírt tulajdonságokkal, annak érdekében, hogy használható parenterális adagolási formát állíthassunk elő. A találmány tárgya: eljárás C általános képletű vegyületek előállítására; e képletben X jelentése N atom vagy =CH— csoport és Z jelentése galakturonsav, aszparaginsav, glukonsav vagy glutaminsav. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek példáiként a következőket említhetjük meg: l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-1,8-naftiridin-3-karbonsav-galakturonát; l-etil-6-fluor-i,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperaziniI/-1,8-naftiridin-3-karbonsav-aszpartát; 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/l -piperazinil/-1,8-naftiridin-3-karbonsav-glükonát; l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-1,8-naftiridin-3-kaíbonsav-glutamát; 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/ l-piperazinil/-3--kinolinkarbonsav-galakturonát; l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3--kinolinkarbonsav-aszpartát; l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3--kinolinkarbonsav-glükonát; 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/1 -piperazinil/-3- -kinolinkarbonsav-glutamát. A találmány szerinti eljárás értelmében a C általános képletü vegyületeket - amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott - úgy állítjuk elő, hogy egy F általános képletű vegyületet, amelyben K. jelentése a fenti, egy Z képletű savval reagáltatunk, mindemellett Z jelentése a fenti. A találmány tárgya továbbá: eljárás antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy C általános képletű vegyületet - e képletben X és Z jelentése az előbbi - és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A találmány különösen olyan parenteráfean adagolható antíbakteriális gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy C általános képletü vegyületet - e képletben X és 2 jelentése az előbbi - és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A baktériumos fertőzésben szenvedő emlősök kezelésére alkalmas eljárás során az emlősöknek olyan gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adagoljuk, amely egy C általános képletű vegyületet - e képletben X és Z jelentése az előbbiekben megadott - és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. Az A vegyület, az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolin-karbonsav a 4,146,719 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal vagy ezek nyilvánvaló változatai segítségével állítható elő. A B vegyület, az l-etíl-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-l,8-naftiridin-3-karbonsav a 9425 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal vagy ezek nyilvánvaló változatai segitségével állítható elő. Az A és a B vegyület szerves és szervetlen savakkal való kezeléssel ismert módon alakítható át a megfelelő savaddíciós sóvá. így az A és a B vegyület oldatban vagy szuszpenzióban kezelhető a kívánt sav azonos vagy különböző oldószerrel előállított oldatával vagy szuszpenziójával. A megfelelő oldószer vagy oldószer-keverék kiválasztása a szakember számára ismert szempontok alapján történik; a találmány szerinti eljárásban kitüntetett oldószer a víz. Ha egy sót vízben állítunk elő, az A vagy a B vegyület szuszpenzióját kevertetjük a kiválasztott savval, amely vagy vízoldható, vagy ugyancsak szuszpenzióban van jelen. Az oldódás és a sóképzödés elősegítésére a keverék rövid ideig melegíthető. A szuszpenziót például kb. 60 °C-ra melegíthetjük fel, majd kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ha glükonátot állítunk elő, tapasztalataink szerint különösen előnyös a glükonsav in situ, a glükonsav-delta-laktonból való előállítása. így a glükonsav-delta-laktont hozzáadjuk az A vagy B vegyület vizes szuszpenziójához és kb. 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Ha a keveréket rövid időre kb. 60 °C-ra melegítjük fel, ez a sóképződés befejeződéséhez szükséges időt kb. 3 órára csökkenti. Ennek az eljárásnak a módosítása a sóképzés optimáhzálása érdekében, a szakember tudásához tartozik. Az A és a B vegyület kb. ekvimc'íris mennyiségben keverhető össze a sóképző reagenssel vagy kívánt esetben a sóképző reagensből felesleget alkalmazhatunk. A só a szokásos módszerekkel, például liofilizálással nyerhető ki. Ezután a só kívánt esetben átkristályosítással tisztítható. A „galakturonsav”, „galakturonát”, „aszparaginsav”, „aszparaginát”, „glutaminsav”, „glutamát”, „glükonsav”, „glükonát” és „glükonsavdelta-lakton” kifejezés a jelen leírásban magában foglalja ezeknek a reagenseknek az egyedi izomerjeit, valamint a megfelelő izomerek keverékeit. így a találmány előirányozza például a sóképző reagens D, L és DL formájának alkalmazását. A kitüntetett alakok azonosak a természetben előfordulókkal (L az aminosavak esetében és D a glükonsav glükonsav-delta-lakton és a galaktironsav esetében). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem-szoívatált és szolvatált alakban egyaránt előfordulhatnak, ideértve a hidratált formákat. A gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanoHal és hasonlókkal képezett szolvatált alakok a találmány céljaira egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal. A találmány céljából az A és B vegyület kitüntetett sói a gyógyászatilag elfogadható sók, mégpedig a galakturonát, az aszparaginát, a glutamát és a glükonát. A glükonát a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
