188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
1 188 177 2 ezt az értéket tekintjük a vizsgált vegyület enzimgátló képességének. A vizsgálatok eredményét az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat: (I) általános képletü vegyületek enzimgátló hatása Vizsgált vegyület száma 150 (M) 1. 1,6- 10~7 2. 4,8 ■ 10'7 3. 1,3 • 10 7 4. 4,0 10'7 5. 1,8 10 7 6. 2,4- 10~7 7. 1,0 ■ 10~7 8. 1,5 • 10'7 9. 1,7- 10~7 10. 4,8 • 10~8 11. 1,7- 10~7 12. 5,4 ■ IO'7 13. 4,4- 10'7 A vizsgált vegyületek neve: 1 : N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alaniI-tio)-2- -D-metil-propanoil]-L-prolin 2: N-[3-(N-ciklopropil-karbonil-D-alanil-tio)-2- -D-metil-propanoil]-L-prolin 3: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-glicil-tio)-2-D-metil-propanoilJ-L-prolin 4: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-N-metil-glicíl-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 5: N-[3-(N-ciklopropil-karbonil-glicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 6: N-[3-(N-adamantil-karbonil-glicil-tio)-2-metil-propanoil]-L-prolin 7: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-fenilalanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 8: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-leucil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 9: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-triptofanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 10: N-[3-(N-ciklohexiI-karbonil-D-fenilglicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 11: N-[3-(N-ciklohexil-karboniI-D-metionil-tio)-2- -D-metil-propanoil]- L-prolin 12: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-glutaminil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 13: N-[3-(N-adamantil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek hatása hosszabban tartó, mint a hasonló hatással rendelkező ismert vegyületeké - például a 3-merkapto-2-D-metil-propanoil-L-proliné (konvencionális neve Captopril) -, ezért a vérnyomás kívánt szabályozása naponta kevesebb alkalommal történő gyógyszerbeadással is elérhető. A Captopril és más ismert vegyületek a beadást követően hirtelen vérnyomásesést idéznek elő, és ennek következtében orthostatikus hypotensiv asthenia (egyenes állás esetén előálló, vérnyomáscsökkenés által okozott gyengeség) fejlődhet ki [Lancet, / (8115), 557 ( 1979)], ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlet a vegyületek a beadást követő kezdeti szakaszban enyhe vérnyomáscsökkenést idéznek elő, így a 5 fenti jelenség kifejlődésének kicsi a valószínűsége. Azak a gyógyszerek, amelyek szabad merkaptocsopot tot tartalmaznak - például a Captopril - különböző mellékhatásokkal rendelkeznek, a merkaptocsoport jelenlétének következtében. Ezek közül az 10 ízérzékelés rendellenességét, a vizeletben albuminürítést, az agranulocytosist és a lázzal járó bőrbetegségeket említették különböző irodalmi helyeken [Lancet, 1 (8160), 150 (1980); Lancet, 2 (8186), 129 (1980); South African Med. J. 58, 172 (1980)]. Az 15 (I) általános képletü prolin-származékokban a tiolészter kötés nem érzékeny hidrolízisre in vivo, így kicsi a valószínűsége a merkaplocsoport kialakulásának. Ezért nem valószínű, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (l) általános képletü ve- 20 gyületek a fenti, szabad merkaptocsoportnak tulajdon tható mellékhatásokat okoznák. Az (1) általános képletü prolin-származékokal és gyógyászatilag elfogadható sóikat orális alkalmazásra tabletta, kapszula, granula, por, szirup vagy 25 elixir formában készíthetjük ki, parenterális alkalmazásra steril oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk belőlük. A gyógyszerkészítmények egy vagy több (1) általános képletü vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható 30 hordozó és/vagy segédanyagokkal - például kötőanyaggal, hordozóanyaggal, stabilizálószerrel és ízanyaggal - összekeverve. Felnőttek részére a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek napi dózisa 0,5 mg-2 g, előnyösen 35 1-500 mg orális alkalmazás esetén és 0,1-600 mg, előnyösen 0,3-300 mg parenterális alkalmazásnál. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 40 I. példa V-helyettesített aminosavak előállítása (a) 4,5 g D-alanint 230 ml 1 n vizes nátrium- 45 karbonátban oldunk keverés mellett. Az. oldalhoz cseppenként 9 g ciklohexil-karbonil-kloridot adunk 100 ml tetrahidrofuránban, 5-10 °C-on, majd a fenti hőmérsékleten az elegyet 30 percig keverjük, ezután a keverést szobahőmérsékleten 1,5 50 órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 pH-értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nálrium-kloridoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 55 A nyers terméket etil-acetát-n-hexán elegyből átkristályosítva 4,65 g N-ciklohexil-karbonil-D-alanint kapunk, [a]D = +26,6°. (b) Adamantánkarbonsav N-hidroxi-szukcinimiddel készült észteréből 3,0 g-ot 30 ml tetrahidro-60 furánban oldunk. Az oldathoz 0,89 g D-alanint és 1,1 g trietil-amint adunk 5 ml vízben oldva, és az elegyet egy éjszakán át 5 °C-on keverjük. A tetrahidrofurán eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk és a pH-t 1-2 értékre állítjuk 2 n sósavval. 65 Az elegyet ezután az (a) eljárás szerint kezeljük 5
