188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
188 177 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új prolin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése az aminosav a-amino-csoportjához kapcsolódó ciklopropil-karbonil-, ciklohexilkarbonil- vagy adamantil-karbonil-csoport és A jelentése glicin-, szarkozin-, D-alanin-, D-fenilalanin-, D-metionin-, D-triptofán-, D-fenilglicin-, D-leucin- vagy D-glutamin-maradék, amelyben az a-karbonil-csoport tiol-észter-kötést alkot a kénatommal. Az (I) általános képletű vegyületekkel rokonszerkezetű vegyületeket a 2 050 359 A számú nagybritanniai szabadalmi bejelentésben ismertettek. A fenti vegyületekben R jelentése benzoil-, acetilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport és A egy L-aaminosavat jelent. A 9898A1 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan vegyületeket említettek, amelyek képletében R jelentése benzoil-, acetil-, terc-butoxi-karbonil-, ciklopentán-karbonil- vagy hasonló csoport és A jelentése L-a-aminosav. A 35 383A1 európai szabadalmi bejelentésben azokat a vegyületeket írták le, amelyek képletében R benzoilcsoportot és A D-fenilalanint jelent. Azonban nem találtunk olyan irodalmi utalást, amelyben a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket kifejezetten leírták volna. Ezért az (I) általános képletű vegyületek új vegyületek, amelyek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletben A jelentésére megadott aminosavmaradék glicin-, szarkozin- vagy a-D-aminosav-maradék lehet. a-D-Aminosavként semleges, vagy bázikus aminosavakat, valamint alifás, aromás, vagy heterociklusos aminosavakat, így D-alanint, D-leucint, D-metionint, D-glutamint, D-fenilalanint, D-triptofánt, vagy D-fenilglicint használhatunk. Az (I) általános képletben levő (a) képletű molekularészben egy aszimmetriás szénatom van, így a fenti csoport D-, L- vagy DL-formában létezhet (DL-forma alatt a D- és L-forma keverékét értjük). A találmány szerinti eljárással egyaránt előállíthatok a D-, L- vagy DL-formában lévő (I) általános képletű vegyületek. Biológiai aktivitásuk miatt előnyösek a D- és DL-izomerek. Az (I) általános képletben levő (b) képletű prolinmaradék szintén L-, D- vagy DL-formában fordulhat elő. A találmány szerinti eljárással előállítható mind a három forma, biológiai hatása miatt előnyös az L- és a DL-forma. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közül az alkálifémekkel - például nátriummal vagy káliummal -, az alkáliföldfémekkel - például kalciummal vagy magnéziummal -, valamint a bázikus aminosavakkal - például argininnel vagy lizinnel - alkotott sókat említhetjük. Előnyösek a kálcium- és a lizin-sók. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy valamely adott esetben védett, A jelentésére megadott a-D- aminosav-maradék és R jelentése az előzőek szerinti - vagy annak valamely reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport - vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, az esetleges védöcsoportokat eltávolítjuk a reakciótermékről és a kapott terméket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. Hu az (I) általános képletben A jelentése olyan csoport, amelyben reakcióba nem lépő szabad funkciós csoport - például amino-csoport - található, kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet is használhatunk, amelyben a fenti csoport védett. A (II) általános képlet A' molekularészében lévő funkciós csoport - amely nem lép reakcióba - a szakemberek által ismert, a peptidszintézisben hagyományosan használt védőcsoportokkal védhetők, amelyeket azután viszonylag enyhe körülmények között eltávolíthatunk. Az aminocsoport védésére alkalmas például a terc-butoxi-karbonilcsoport. A fenti védőcsoportot hidrogén-fluoridos, trifluor-ecetsavas vagy hidrogén-kloridos kezeléssel lehet eltávolítani. Abban az esetben, ha a (III) általános képletben R' karboxil-védőcsoportot jelent, a védőcsoport terc-butil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített szililcsoport lehet, amely azután hidrogén-fluoridos, trifluor-ecetsavas, hidrogén-kloridos vagy vizes kezeléssel eltávolítható. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben a reakcióba lépő karboxilcsoport aktivált állapotban van. A karboxilcsoportot a peptidszinrézisben általánosan használt módszerek szerint aktiválhatjuk, például reakcióképes amiddá, savhalogeniddé, reakcióképes észterré, vagy vegyes anhidriddé alakítjuk. Előnyösen reakcióképes észterré N-hidroxi-szukcinimiddel, vegyes anhidriddé karbonsav-monoészterrel és reakcióképes amiddá karbonil-diimidazollal aktiváljuk a reakcióban résztvevő karboxil-csoportot. Karbodiimideket - például diciklohexil-karbodiimidet - is használhatunk kondenzálószerként a karboxil- és az iminocsoport közötti amidkötés kialakítására. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben az iminocsoport aktivált állapotban van Az iminocsoportot a peptidszintézisben általánosan használt módszerek bármelyikével aktiválhatjuk, például a szililcsoport - így trimetil-szililcsoport - bevitelére alkalmas módszerrel, az úgynevezett foszfazo-módszerrel, valamely foszforvegyületet - például foszfor-trikloridot - alkalmazva [Ann. Chem. 572, 96 (1951)], foszforossavészter módszerrel - foszforossavésztert, például pirofoszforossav-tetraetil-észtert használva -, vagy az úgynevezett N-karboxianhidrid módszerrel (NCA módszer). A reakció lefolytatására közömbös szerves oldószert - például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilfonnamidot, hexametil-foszfo-triamidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt használunk. A reakciót általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten ( — 50 -20 °C-on), előnyösen — 30 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A rec 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
