188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
1 188 177 2 akcióidő a reakcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függ, általában 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet. Az amidkötés kialakítása után az esetleges védőcsoportot - a védőcsoporttól függően - a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikével eltávolítjuk. A végtermék reakcióelegyből való elválasztását és tisztítását hagyományosan alkalmazott módszerek szerint végezhetjük el, például különféle kromatográfiás eljárásokkal adszorbensként szilikagélt, dextránvázas keresztkötött polimert vagy porózus polimereket - így sztirol-divinil-benzol kopolimert vagy poliakrilsavésztert - használva. A kifejlesztésre alkalmas oldószer például kloroform, etil-acetát, metanol, etanol, tetrahidrofurán, benzol, víz vagy acetonitril lehet. Úgy is eljárhatunk, hogy a végterméket először valamely szerves só - például diciklohexil-amin-só - formájában elválasztjuk, majd a szabad savat savas kezeléssel - például hidrogénkloriddal vagy kálium-hidrogén-szulfáttal - visszanyerjük. A fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek a prolin-részben szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, így kívánt esetben bázikus anyagokkal sót tudnak képezni. A gyógyászatilag elfogadható bázikus anyagokkal képzett sók különösen jelentősek. A fenti sókat hagyományos módon készíthetjük, azaz a karboxilcsoportot ekvimoláris mennyiségű, az előzőekben említett bázisokkal - például alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel vagy bázikus aminosavakkal - kezeljük. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket könnyen előállithatjuk az alábbi eljárás szerint: Egy (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése az előzőek szerinti - vagy annak valamely reakcióképes karboxil-származékát egy (VII) általános képletű aminosavval - a képletben A" aminosavmaradékot jelent, amelynek jelentése azonos A' jelentésével, azzal a különbséggel, hogy nem tartalmazza az NH- vagy CO- csoportot, és R" jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport - vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben - ha R" jelentése karboxil-védőcsoport - a védőcsoportot eltávolítjuk, (VIII) általános képletű- a képletben R és A" jelentése a fentiek szerinti - vegyületet kapva. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely reakcióképes származékát ezt követően egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R" jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport -, majd R" védőcsoport jelentése esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes karboxil-származékai alatt a peptidszintézisben általánosan használt származékokat - például aktivált amidokat, savhalogenideket, aktivált észtereket vagy vegyes savanhidrideket - értjük. A (VII) általános képletű aminosavakban R" védőcsoport jelentése előnyösen terc-butil-csoport- melyet hidrogén-fluoriddal, triklór-ecetsavval vagy hidrogén-kloriddal távolíthatunk el -, benzilcsoport - melyet palládiumon végzett katalikus redukcióval vagy hasonló eljárással lehet eltávolítani -, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport - melyet lúgos hidrolízissel távolíthatunk el - lehet. A (VII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben az aminocsoport aktivált állapotban van. A fenti reakcióképes származékokat is a peptidszintézisekben általánosan használt módszerek szerint állíthatjuk elő, például egy szililcsoport - így trimetil-szilil-csoport - bevitelével, foszfazomódszerrel, foszforossavészter módszerrel vagy N-karboxianhidrid módszerrel. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti amidkötés kialakítására kondenzálószerként karbodiimidet - például diciklohexil-karbodiimidet - használhatunk. ' A reakció lefolytatására közömbös szerves oldószert - például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot, hexametil-foszfo-triamidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt - használunk. A reakciót általában hűtés alkalmazásával vagy szobahőmérsékleten (-50 -20 °C-on), előnyösen - 30 és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függően 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet. A (VII) általános képletű vegyületben az adott esetben jelenlévő R" védőcsoportot a reakciótermékből az előzőekben említett, hagyományos módszerek alkalmazásával távolíthatjuk el. A (VIII) általános képletű vegyületek reakcióelegyből való elválasztását és tisztítását hagyományos módszerek szerint végezhetjük el, például etilacetátból, n-hexánból, acetonból vagy vízből történő átkristályosítással; vagy különféle típusú kromatográfiás eljárásokkal, amelyeket már az (I) általános képletű vegyületek elválasztásánál és tisztításánál is említettünk, vagy a reakcióterméket szerves sóvá alak ltjuk, majd a szabad savat savas kezeléssel visszanyerjük. A (VIII) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel történő reakciója során az előbbi vegyületek karboxilcsoportja reagál az utóbbiak merkaptocsoportjával, kondenzálószer - például egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid - jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületek valamely reakcióképes származéka reagál a (IX) általános képletű vegyületekkel. A (VIII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alait az aktivált amidokat, savhalogenideket, aktivált észtereket vagy vegyes savanhidrideket értjük. A karbonil-diimidazollal képezett aktivált amidok előnyösek. A (IX) általános képletű vegyületek karboxilcsoportja szabad vagy védett formában lehet. Védőcsoportként előnyösen terc-butil-csoportot vagy egyéb, savas körülmények között eltávolítható csoportot használunk. A tiol-észter képzési reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, hexametilfoszfo-triamidban, kloroformban, diklór-metánban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A reakció hűtés közben vagy szobahőmérsékleten megy vég-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
