188167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fekélyellenes gyógyszerkombináció előállítására
1 188 167 2 mm-ben adtuk meg. A kontroll állatok értékéhez viszonyítva adtuk meg a gyomorcytoprotekció mértékét. Gyomorsav szekréció vizsgálata Shay-patkányokban A vizsgálatokat Shay és munkatársai (Gastroenterology 5 43-46, 1945) szerint végeztük. Huszonnégy órás éheztetés után (120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk) enyhe éter narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó anyagot műtés után közvetlenül intraperitonálisan adtuk. Orális kezelés a műtés előtt 30 perccel történt. A pylorus lekötés után 4 órával öltük meg az állatokat. A gyomor kiemelése után, lemértük a gyomornekrétum térfogatát és pH-ját. Majd a HCl-tartalmat fenolftalein indikátor mellett 0,01 n NaOH-dal megtitráltuk. A sav mennyiséget pmolban 100 g testsúlyra adtuk meg. Az eredmények statisztikai értékelésére Studentféle t-próbát használtuk. Kísérleti eredmények értékelése Vizsgálataink első részében azt tisztáztuk, hogy a cimetidin-nátrium-szalicilát milyen aránya képes kivédeni az indometacin 10 mg/kg dózisával kiváltott vékonybél fekélyesedést. A továbbiakban a nátrium-szalicilát jelzésére az „NS” betűkombinációt használjuk. A 2 : 1 arányú cimetidin-NS-keveréket ítéltük optimálisnak. A továbbiakban ezt a keverék-arányt használtuk kísérleteinkben. A 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a cimetidin + NS kombináció dózisfüggően képes gátolni az indometacin 15 mg/kg dózisával kiváltott bélfekélyesedést. A 3. táblázat adatai azt mutatják, hogy az indometacin 10 mg/kg orális dózisával kiváltott ún. nem fatális bélfekélyesedési folyamatot háromszori utókezeléssel a kombináció képes megállítani, és normalizálni a bélfal szakító szilárdságát. A 4. táblázat adatai szerint a cimetidin-Na-szalicilát 2 : 1 arányú keverékének egyértelmű dózisfüggő gyomorcytoprotectív hatása van absz. alkohollal kiváltott gyomor nekrózissal szemben, míg a cimetidinnek nincsen ilyen hatása. Az 5. táblázat szerint, ha a cimetidint 100 mg/kg dózisban együtt adjuk az állatoknak az indometacin 10 mg/kg [mindkét adás orális] dózisával, három egymást követő nap, az állatok 50%-ban elpusztulnak bélperforáció következtében. Ez azt jelenti, hogy a cimetidin kezelés az indometacin gastrointestinalis toxicitását nem képes védeni, sőt azt potencírozza. A háromszori 100 mg cimetidin + 50 mg Na-szalicilát per kg adás, az indometacin gastrointestinales toxicitását teljes egészében kivédi, a bélfal szakító szilárdsága közel áll a normál értékhez. Igen fontos kísérleti adatokat mutat a 6. táblázat. Ebben látható, hogy miként hat a gyomorsavszekrécióra ún. Shay-patkányokban a cimetidin, Na-szalicilát, valamint a kettő 2 : 1 arányú keveréke. A vizsgált dózisban a nátrium-szalicilát gátló hatása lényegtelen. A számított ED*, értékek cimetidin esetében 54,4 mg/kg i. p., míg a kombinációnál az EDW értéke 35,6 mg/kg i. p. A kombináció 35,6 mg dózisában a cimetidin tartalom 23,8 mg, a többi Na-szalicilát, tehát az 50%-os sav szekréciógátláshoz a kombinációban 44%-kal kevesebb cimetidin szükséges. Ez azt jelenti, hogy a cimetidinnátrium-szalicilát 2: 1 kombináció a gyomorsavszekréció-gátlásban szinergizmust mutat. Hasonló eredményeket kapunk, ha az állatokat műtés előtt 30 perccel orálisan kezeltük cimetidinnel ill. a kombinációval. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint fekélyellenes szerként 200 mg cimetidint és 100 mg nátrium-szalicilátot mérünk be egy tablettára számítva. Eljárhatunk úgy is, hogy a kiegészítő komponenst szalicilsav vagy lítium-szalicilát formájában adjuk a készítménybe. A találmány szerinti gyógyszerkombinációkat orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan naponta egyszer, vagy kisebb részadagokra osztva adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, előnyösen filmbevonattal ellátott tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti orális készítmények töltőanyagot általában nem tartalmaznak, adott esetben azonban töltőanyagként tejcukor,vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuiálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, polivinilpirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályps cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint, stb. is. Csúsztató és anti-adhézív anyagként talkumot, kollidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumokat megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és anti-adhéziós segédanyagokat, majd a keverékét tablettává préseljük. Kívánt esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovatkával látjuk el. Kívánt esetben a tablettára gyomomedv-rezisztens filmbevonatot, például sellakot, cellulóz-acetát-ftalátot vagy Eudragit-L néven védjegyeztetett filmképző anyagot viszünk föl alkoholos, előnyösen izopropanolos oldatból. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel előállíthatjuk és a kész tablettát adott esetben intesztinoszolvens filmbevonattal látjuk el. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkikészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulózszármazékok (metil vagy etilcellulóz, karboximetilcelluló/.-nátrium, stb.), polivinilpirrolidon, kalciumfoszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfesték-lakkok, vasoxid-pigmentek, aroma-anyagok, stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kemény zselatin kapszulába töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
