188162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenil-imidazol-származékok előállítására
1 188 162 2 lehet; így például a (II) képletű vegyület napi adagja humán alkalmazásban 30 mg/kg testsúly körül lehet. A kívánt napi adagot célszerűen 2-3 részre elosztva adhatjuk be a nap folyamán megfelelő időközökben. így a (II) képletü vegyület előnyö:; egyszeri adagja 0,5 mg/kg és 30 mg/kg testsúly között, humán alkalmazásban célszerűen 10 mg/kg körül lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható ható anyagok megfelelő adagolásban önmagukban is alkalmazhatók ugyan gyógyászati célokra, előnyö sen azonban a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk őket. Ezek a gyógyszerkészítmények mind'embergyógyászati, mind állatgyógyászati alkalmazásban a hatóanyagot egy- vág) többféle gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyag és adott esetben valamely további gyógyhatású anyag kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítményekben alkalmazott vivőanyagoknak vagy más segédanyagoknak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatóknak kell lenniük, 5 10 15 20 ami azt jelenti, hogy a készítmény hatóanyagával és egyéb alkotórészeivel összeférönek és a kezelendő személy vagy állat szempontjából ártalmatlan- 25 nak kell lenniük. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: koffein, más fájdalomcsillapító, gyulladásgátló vagy lázcsökkentö szerek, mint 30 acetilszalicilsav vagy kodein, továbbá köhögésgátló, köptető, hörgőtágító vagy antihisztamin-hatású vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények őrá- 35 lis, rektális vagy parenterális (szubkután, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban készíthetők el. A gyógyszerkészítmények elkészíthetők a hatóanyagot gyorsan, elnyújtottan vagy késleltetetten 40 felszabadító alakokban, a hatás bekövetkezésének és/vagy tartósságának szabályozása céljából. A gyógyszerkészítmények célszerűen adagolási egységekben készíthetők el, a gyógyszerészetben szokásos, jól ismert módszerek alkalmazásával. ^5 E módszerek lényege az, hogy a hatóanyagot egyvagy többféle segédanyaggal hozzuk érintkezésbe illetőleg keverjük össze. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot benső érintkezésbe hozzuk és egyenletesen elkeverjük valamely folyékony, félszi- 60 lárd vagy szilárd vivőanyaggal vagy polimer anyaggal vagy az említett segédanyagok valamilyen keverékével és azután az így kapott keveréket a kívánt alakba hozzuk. Orális beadás céljaira alkalmas gyógyszerkészít- 55 ményként kapszulázott készítmények (lágy vagy kemény zselatin-kapszulákban), ostyatokokba kiszerelt készítmények, tabletták (bevonattal vagy anélkül), pasztillák, bólusok (mindezek előre meghatározott mennyiségű hatóanyaggal), vizes olda- 63 tok vagy szuszpenziók és ezek kombinációi, mint szirupok, etixírek, kanalas orvosságok, elektuáriumok, állatgyógyászati folyékony készítmények, továbbá olaj-vízben vagy víz-olajban emulziók, paszták vagy gélek készíthetők. g.: A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói az ilyen szerkezetű vegyületek esetében ismert vagy ezekkel analóg módszerekkel állíthatók elő. Általában az alább felsorolt eljárásmódok alkalmazhatók előnyösen az (I) általános képletü vegyületek előállítására: Valamely a^-difenil-etilén-származékot valamely alkalmas 2-(2-amino-etoxi)-fenil-származékkal, például valamely aldehiddel, amidinnal, nitrillel vagy hasonlóval reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületek imidazol-gyürűjének kialakítása céljából. Az említett etilén-származékok például a,ß-diketonok, a ß-helyzetben lehasadó csoportot tartalmazó a-ketonok vagy a-amino-ketonok lehetnek. Egyes ilyen típusú reakciók esetében valamely ammónium-származék is alkalmazható nitrogén-forrásként. E módszer előnyös eljárásai a következők lehetnek: a) valamely (III) általános képletü vegyületet - ahol R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - benzillel és ammónium-acetáttal reagáltatunk: ez a kondenzációs reakció valamely oldószerben, például ecetsavban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le. A fenti eljárás (III) általános képletü kiindulási vegyülettel valamely HNRR' általános képletü amin - ahol R és R' a fenti jelentésüek - és valamely (IV) általános képletű vegyület reakciója útján állíthatók elő; ez utóbbi képletben L valamely alkalmas kicserélhető csoportot („leaving group”), például halogén-, különösen bróm- vagy klóratomot vagy toluolszulfonát csoportot képvisel; a „leaving group” meghatározására vonatkozólag vö.: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiad. 1977, 187. old., McGraw Hill, New York. Az L helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületek szalicil-aldehid valamely 1,2-dihalogén-etánnal való reagáltatása útján állíthatók elő; ezt a reakciót valamely alkanolban, például metanolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében. b) Valamely (V) általános képletü vegyületet - ahol G valamely alkalmas kicserélhető csoportot, például halogénatomot, hidroxilcsoportot, toluolszulfonát-csoportot vagy hasonlót képvisel - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk valamely alkalmas oldószerben, katalizátor, például sav vagy bázis jelenlétében vagy enélkül. A fenti eljárás (VI) általános képletű kiindulási vegyületei a megfelelő (Via) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, például az először Pinner és Klein [Bér. 10, 1889 (1877)], majd újabban Roger és Neilson [Chem. Rév. 61, 179 (1961)] által leírt módszerrel. A (Via) általános képletü vegyületek 2-hidroxibenzonitrilből állíthatók elő, a (III) általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon. c) A (VII) képletü vegyületet valamely (Vili) általános képletű vegyülettel - e képletben R és R' 4
