188143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-dezoxi-daunorubicin előállítására
1 188 143 2 A találmány tárgya eljárás 4'-daunorubicin előállítására. Ez a vegyület -állatok bizonyos fajta daganatos betegségeinek kezelésére használható, és a 4 067 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban van leírva. Az itt ismertetett eljárás szerint a vegyületet hidroxi-antrakinon és L-treohexopiranozil-klorid kondenzációjával állítják elő. Kémiai szerkezetét az (I) általános képlettel szemléltetjük, ahol R jelentése 4'-dezoxi-daunorubicin esetén hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) képletű 4’-opi-N-trifluor-acetil-daunorubicin 4'helyzetben levő hidroxilcsoportját jódatommal helyettesitjük, majd a kapott (V) képletű 4'-dezoxi-4'-jód-N-trifluor-acetil-daunorubicint reduktiv dehalogénezésnek vetjük alá, és végül a kapott (VI) képletű 4'-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicin nitrogénatomján levő trifluor-acetil-csoportot eltávolítjuk, és így nyerjük a 4'-dezoxi-daunorubicint, majd azt adott esetben brómozzuk és hidrolizáljuk és így 4'-dezoxi-doxorubicint állítunk elő. A találmány szerinti eljárást az Á reakcióvázlaton mutatjuk be. A (III) képletű vegyület 4'-helyzetébe egy halogénatomnak SN2-típusú szubsztitúciós reakcióval történő beviteléhez először egy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot viszünk be a vegyületbe. A (IV) képletű trifluor-metil-szulfonil-származék, mely eddig még nem volt leírva, lehetővé teszi, hogy a szubsztitúciós reakciót enyhe körülmények között hajtsuk végre, amelyek a glikozid-vegyületeket nem károsítják. A reduktív dehalogénezést előnyösen tributil-ónhidriddel végezzük a,a'-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében. Ez a reakció oiyan gyökösen iniciált redukció, amelyet az antrakinon-kémiában még eddig nem alkalmaztak. Az ezzel az eljárással végzett redukció előnye, hogy a cukorrész reduktív lehasadását megakadályozzuk, amely más ismert redukálószerek alkalmazása esetén gyakran végbemegy. A kiindulási anyagként használt (III) képletű 4'-epi-N-trifluor-acetil-daunorubicint a 7 940 457. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. Meg kell jegyezni, hogy csak a 4'-epi-származékokból - mint a (III) képletű vegyület -, amelyek ekvatoriális hidroxilcsoportot tartalmaznak, lehet trifluor-metil-szulfonát-származékot előállítani. Az N-trifluor-acetil-daunorubicinből, amely axiális hidroxilcsoportot tartalmaz, azonos körülmények között csak bomlástermékek képződnek. A (III) képletű vegyület 4'-helyzetében levő hidroxilcsoport trifluor-metilszulfonil-csoporttal való helyettesítését trifluormetil-szulfonsav-anhidriddel piridin jelenlétében, 0 ‘C-on végezhetjük. Az észter képződését vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük nyomon, ahol a kiindulási anyag mintegy 20 perc alatt teljesen eltűnik. A (IV) képletű vegyület kezelésével, amelyet szerves oldószerben, mint pl. metilén-dikloridban fölöslegben vett tetrabutil-ammónium-jodidda) 30 *C-on hajtunk végre, az (V) képletű jód-származék nagy kitermeléssel (75%) a (IV) képletű vegyület glikozidkötésének csaknem teljes megtartásával állítható elő, ami a technika állása alapján nem volt előre látható. Az (V) képletű vegyület reduktív dehaíogénezését toluolban mint oldószerben, 2 mól tributilónhidrid segítségével a,a'-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre és a hidridet 4 részletben adjuk a reakcióelegyhez. A 4'-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicin képződést itt is vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük: a kiindulási vegyület eltűnése körülbelül 60 perc alatt következik be. Végül a nitrogénatomon levő védőcsoportot, a trifluor-acetil-csoportot, gyengén alkálikus közegben távolíthatjuk el. Az így előállított 4'-dezoxidaunorubicin további kezelésével, ahogy az a 4 067 969. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban le van írva, 4'-dezoxi-doxorubicint lehet előállítani. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 4'-Epi-4'-trifluor-metil-szulfonil-oxi-N-trifluoracetil-daunorubicin (VI) 26 g (III) képletű 4'-epi-N-trifluor-acetil-daunorubicin 650 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 32 ml vízmentes piridinnel készült oldatát keverés közben lehűtjük 0 °C-ra és 20 perc alatt hozzáadjuk 11 ml trifluormetil-szulfonsav-anhidrid és 140 ml vízmentes metilén-diklorid elegyét. A szerves fázist >orban mossuk a következő anyagokkal: lehűtött 5%-os vizes nátrium-bikarbonát oldat, víz, 0,1 n vizes sósavoldat és újra víz. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzést F 254 jelű Kieselgel lapon (Merck) kloroform és aceton 9:1 térfogatarányú elegye mint eluálószer alkalmazásával végezzük. A végtermék Rf-értéke 0,54. 2. példa 4'-Dezoxi-4'-jód-N-trifluor-acetil-daunorubicin (V) Az 1. példa szerinti eljárással előállított 4'-epi-4'trifluor-metil-szulfonil-oxi-N-trifluor-acetil-daunorubicin 1200 rfil metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 23 g tetrabutil-ammónium-jodidot. 30 °C-on 30 perc alatt végbemegy a reakció, és a reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-bikarbonátoldattal, vízzel, 0,1 n vizes sósavoldattal és újra vizzel a felsorolás szerinti sorrendben mossuk. Az oldószert bepárlással távolítjuk el, és így az (V) képletű vegyületet nyers formában kapjuk. Ezt kromatográfiásan Kieselgel-oszlopon metilén-dikloriddal eluálva tisztítjuk. így 23 g cím szerinti vegyületet kapunk 75%-os kitermeléssel, FDMS [M+]:733. \ vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzést F 254 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
