188132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil- 2(1H)-kinozolinok előállítására
1 188 132 2 A találmány tárgya új eljárás 4-fenil-2(lH)-kina zolinonok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I,i általános képletü vegyületek előállítására. Ebben a képletben R, izopropilcsoport; R, metilcsoport, és Y hidrogén- vagy fluoratom. A 4-fenil-2(lH)-kinazolinonok előállítására többféle eljárás ismeretes, így például a 2-aminobenzofenonok ciklizálása [159 212 és 165 128 szá mű magyar szabadalmi leírások]. Meglepő módon megállapítottuk, hogy jelentős hozamnövelést és költségcsökkentést lehet elérni, ha először kinazolindiont állítunk elő, és erre visszük fel a kíván: feni leső portot. A fenilcsoport bevitele máj 'nem kizárólagosan a kinazolindion 4-helyén történik, nem a 2-es és 4-es helyzet között egyenlően elosztva. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására úgy, hogy (II) általános képletü vegyületet - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Y a fenti jelentésű, és Z lítium- vagy —MgX általános képletü csoportot jelent; X klór-, brómvagy jódatom; majd a keletkező reakcióterméket hidrolizáljuk. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxietánban vagy dietil-éterben hajtjuk végre, előnyösen vízmentes körülmények között és a (III) általános képletü vegyületből felesleget alkalmazva, A kedvező reakcióhőmérséklet 0-60 °C, előnyösen 30-50 °C. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a (III) általános képletü vegyülettel végrehajtandó reakció előtt a (II) általános képletü vegyületet nátrium-hidriddel kezeljük; ebben az esetben nem szükséges a (III) általános képletü vegyületet feles legben alkalmazni. A reakciótermékek hidrolízise szokásos módon, például vizes hígítással, híg ásványi savakkal vagy olyan enyhén savas vegyületekkel hajtható végre, mint az ammónium-klorid vagy a borkősav. A (II) általános képletü vegyületek újak. Előállításukra (IV) általános képletü vegyületet hidrolizálünk; ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű ek, és R 1-4 szénatomos alkilcsoport. A hidrolízist szobahőmérsékleten és lúgos közeg ben hajthatjuk végre. Alkálifém-hidroxidot, példá ul nátrium- vagy kálium-hidroxidot, például etanolos nátrium-hidroxidot használhatunk. Előnyös a' reakciót hidrogén-peroxid jelenlétében lefolytatni A (IV) általános képletü vegyületek újak. Előáll! tásukra (V) általános képletü vegyületet oxidálunk -ebben a képletben R, R,, R2.a fenti jelentésűek-, Az oxidációt például kénnel, szelénnel, benzokinonnal, tetraciano-etilénnel, trifenil-metil-perklo ráttal vagy katalizátor jelenlétében, így aktívszénre leválasztott palládium, nikkel vagy például vas(III)-oxid jelenlétében .végezzük. A megfelelő hőmérséklet 200-210 °C lehet. A reakciót kívánt esetben közömbös szerves oldószer, így o-diklór benzol, dekalin vagy dodecil-benzol jelenlétében is végezhetjük. Az (V) általános képletü vegyületek újak. Előállításukra (VI) általános képletü vegyületet (VII) képletü vegyülettel reagáltatunk - R1; R2 és R a fenti jelentésűek -. A (VI) és (VII) általános képletü vegyületek reakcióját oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül, 120-140 °C-on hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek az o-diklór-benzol, a dekalin és a xilol. A (VI) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (VIII) általános képletü vegyületet - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésűek - (IX) általános képletü vegyülettel reagáltattunk - ebben a képletben R jelentése a fenti, és X' klórvagy brómatomot jelent. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és közömbös szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, hexánban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre, esetleg savlekötőszer, például dietilanilin vagy 2,4,6-trimetil-piridin jelenlétében. A (III), (VII), (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok. A közbülső-.és végtermékek ismert módszerek szerint különíthetők el és tisztíthatok. Az (I) általános képletü vegyületek például az 1 695 769; 2 230 393; 1 805 501 és 2 307 808 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratokból ismertek, és többek között fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak. Példa I-Izopropil-4-fenil-7-metil-2( 1H) -k'mazolinon a) N-izopropil-N-(3-metil-J,3-butadienil)-karbaminsav-meíil-észter 657 g dietil-anilin 2 liter toluollal készített oldatához keverés közben körülbelül 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 416 g metil-(klór-formiát)-ot. További 2 óra alatt, a hőmérsékletet 25—30 °C között tartva, keverés közben 500 ml toluolban oldott 500 g N-(3-metil-2-butenilidén)-izopropil-amint csepegtetünk hozzá, és a keverést még egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 400 ml vízzel és 90 ml tömény sósavval kezeljük. A szerves fázist 600 ml telitett, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 600 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk; a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 2-(N-izopropil-N-karbometoxi-aminoJ -4- -metil-benzonitril 915 g N-izopropil-N-(3-metiI-l,3-butadienil)karbaminsav-metilésztert oldószer nélkül 120 °C-ra hevítünk, és 345 g akrilnitrilt csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 140 °C-on, egy óra hosszat keverjük. A keletkező 2-(N- izopropil-N-karbometoxi-amino)-4-metil-3-ciklohexén-nitrilt 200 °C-ra hevítjük, és 2 órán keresztül, apránként 386 g kénporral kezeljük. A reakcióelegyet további két óra hosszat 205°-on keverjük. A kapott anyagot nagy vákuumban (0,1 Torr, ~ 13 Pa), 110-120 °C-on desztilláljuk; a maradékot benzinpárlatból átkristályosítva kapjuk a 100-101 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
