188123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
1 188 123 2 ros hatást a kezelt személyre. Az egység dózisok 60 mg-1,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmények kiszerelése történhet orális, rektális, vaginális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolást). Előnyös kiszerelési formák a tabletták, kapszulák, elixírek és injekciós szuszpenziók vagy oldatok. A készítményeket előnyösen egység dózisok formájában készítjük el a gyógyszerészet ben ismert módszerekkel. E módszerek mindegyike magába foglalja a hatóanyag (bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sója) és az egy vagy több komponensü vivőanyag elegyítését. A készítmények előállítása általában úgy történik, hogy a hatóanyagot és a folyékony illetve finomeloszlású szilárd vivőanyagot alaposan és homogénen elkeverjük egymással, majd szükség esetén a kapott terméket a kívánt kiszerelési formába hozzuk. összefoglalva, a találmány kiterjed az (1) általános képletü új imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa a) 2- (6,6-Dimetil-biciklo[3.1.1 Jheptán-2-il) - etán-l-ol előállítása A vegyületet R. Baronnet és mtsai. módszerével állítjuk elő (Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 2 szám, 182). b) l-Bróm-2-(6,6-dimetil~biciklo[3,l,1 Jheptán-2-il)-etán előállítása Ezt a vegyületet R. Baronnet és mtsai. (Eur. J. Med. Chem., 1974, 9, 2. szám, 182) módszerével állítjuk elő. c) 1-/2- ( 6,6-Dimetil-biciklo[ 3,1,1 jheptán-2-H) etilj-imidazol előállítása 4,48 g (0,04 mól) kálium-terc-butilát és 2,72 g (0,04 mól) imidazol 100 ml vízmentes bután-1 -ol-lal készült oldatához keverés közben 9,24 g (0,04 mól) 1 -bróm-2-(6,6-dimetil-bicikIo[3,1, l]heptán-2-il)etánt csepegtetünk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 150 ml 2 mólos vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és a savas oldatot 70 ml éterrel mossuk. A savas oldatot ezután vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és a kapott lúgos oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Sárga olaj marad viszsza. A sárga olajból vett 6,0 g súlyú mintát szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel végezve. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. Sárga olajat kapunk, amelyet desztillálva színtelen olaj formájában 1,45 g l-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]heptán-2-il)-etil/-imidazol-hoz jutunk, melynek forráspontja 117 °C/25,7 Pa. 2. példa l~Bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etán előállítása 16,6 g (0,1 mól) 2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etán-l-ol 60 ml könnyű petróleummal készült oldatát keverés közben lehűtjük - 10 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 14,08 g (0,052 mól) foszfor-tribromid 25 ml könnyű petróleummal készült oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át -10 "C-on keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget háromszor 50 ml könnyű petróleummal extraháljuk, a szerves réteget és a könnyű petróleum extraktumokat egyesítjük, és az elegyet 250 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 250 ml vízzel mossuk. A könnyű petróleumos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezve. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd a kapott olajat desztilláljuk. l-Bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etánt kapunk, amelynek forráspontja 51-54 ”C/35,3 Pa. l-/2-(6,6-Dimetil-biciklo[ 3,1,1 ]hept-2-én-2-il)etilj-imidazol előállítása 0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilát és 0,3 g (4,4 mmól) imidazol 30 ml vízmentes bután-1-ol-lal készült oldatát visszafolyatás mellett keverjük, és 0,73 g (3,2 mmól) l-bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]hept-2-én-2-il)-etánt csepegtetünk az oldathoz. Az adagolás befejeztével a keverést visszafolyatás mellett további 4 órán át folytatjuk. Lehűtés után szűrjük a reakcióelegyet és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml 2 mólos vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és a savas szuszpenziót 25 ml éterrel mossuk. Ezt követően 10 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményitve barna olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével végezve. A terméket tartalmazó frakciókat olajjá koncentráljuk. Az olajat desztillálva 0,22 g l-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]-hept-2-én-2-il)-etil/-imidazolt kapunk, amelynek forráspontja 91-92 °C/3,9 Pa. 3. példa a) Biciklof 2,2,1 ]hept-5-én-2-metanol előállítása 15,49 g (0,409 mól) nátrium-bórhidrid 350 ml etanollal készült oldatát keverés közben 50,0 g (0,409 mól) biciklo-[2,2,l]hept-5-én-2-karbaldehid 300 ml abszolút etanollal készült oldatába csepeg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 4
