188120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek előállítására
1 188 120 2 A'fentiekbenismertetett műveleti lépésekben előállított (I) általános képletü célvegyületékkel és a (II) általános képletü és (III) általános képletű kiindulási vegyületekkel'kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy valamennyi ilyen vegyületnek a bennük jelenlévő aszimmetriás szénatomok révén egy vagy több sztereoizomerje van, és a találmány oltalmi körébe az (I) általános képletű vegyületek valamennyi ilyen izomerje előállítására szolgáló eljárás nem tartozik bele. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általa- . nos képletű új peptidek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói védőhatást fejtenek ki a kísérletesen előidézett fertőzésekkel szemben, valamint daganatellenes hatásuk van. Ennek megfelelően, az (I) általános képletű új peptideket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a patogén (kórokozó) mikroorganizmusok, és különösen a Gram-negativ baktériumok, továbbá a Gram-pozitív baktériumok és gombák által kiváltott fertőző betegségek, valamint emberek és állatok daganatainak kezelésére használhatjuk. Továbbá, a (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületeket a biológiai hatást mutató (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatjuk. Az (I) általános képletű új peptidek gyógyászati hasznosságát az alábbi farmakológiai kísérleti eredmények szemléltetik: KÍSÉRLETES FERTŐZÉSSEL SZEMBEN MUTATOTT VÉDŐHATÁS KIMUTATÁSA EGEREKEN A találmány szerinti vegyületeknek a kísérletes fertőzésekkel szemben mutatott védőhatásának kimutatására a vizsgálandó anyagokból steril fiziológiás só-oldattal készítettük el a kívánt koncentrációjú oldatokat. À vizsgálatokhoz ICR-törzsbeli, 4 hetes hím egereket használtunk. Egy-egy csoportban 10 egér volt. Escherichia coli 22-t éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tripszinnel emésztett kazeint tartalmazó szójás táptalajon (Trypticase Soy Agár) tenyésztettünk, majd a tenyészetből steril fiziológiás só-oldattal 2,6 x 109 CFU/ml (telepképző egység/ml) koncentrációjú szuszpenziót készítettünk. Minden egyes egérnek intraperitoneálisan 8,7 x 107 CFU-t adtunk be. A vizsgálandó anyagok minden egyes dózisát 10-10 egérnek adtuk be 4 nappal a fertőzés előtt. A túlélés %-át az injekciót követő 3. napon állapítottuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntettük fel: Táblázat Túlélés Vizsgált vegyület (%) (Példa száma) Dózis 1.0mg/kg 0,1 mg/kg 0,01 mg/kg 5. példa (b) lépés) 15. példa (b) lépés) 90 90 80 80 DAGANATELLENES HATÁS A vizsgálatokhoz metil-kolantrénnel indukált fibroszarkómát (Melh-A) használtunk. I x |05 daganatsejtet és a vizsgált vegyületel 0.5"o melil-cellulózt tartalmazó fiziológiás só-oldatban szuszpendáltunk. Ezt a szuszpenziói adtuk be BALB/C- törzsbeli hím egerek bőre alá. A beadagolás után három héttel meghatároztuk a daganatok méretét. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Táblázat Vizsgált vegyület (Példa száma) Dózis pg/daganatos hely A Meth-A daganat visszaszorílásának aránya 13. példa (c) lépés) 100 8/8 Kontroll 0 0/8 Megjegyzés: A megadott érték a daganatmentes állatok számának és az összes kezelt állal számának hányadosa. Egy állatot akkor tekintettünk daganatmentesnek, ha a daganat merőleges átmérője nem haladta meg az 5 mm-t. A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformák, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot, továbbá valamely külső, enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A gyógyszerformákban a hatóanyagot kísérhetik például a szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok, amelyeket általában használunk a tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és más alkalmas gyógyszerformák készítésére. Vivöanyagként használhatunk vizet, glükózt, laktózt, gumiarábikumot, zselatint, mannitot, keményílöpasztát, rragnézium-triszilikátot, talkumot, kukoricakeményítőt, keratint, kolloidsz.ilícium-dioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot és más olyan vivőanyagokat, amelyek alkalkalmasak a szilárd, félszilárd és cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák előállítására, továbbá e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószerekel, sürítőszereket, színezőanyagokat és aromaanyagokat. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá konzerválószerekei vagy bakteriosztatikus szereket, amelyek az adott készítmény hatóanyagát a lebomlástól megvédik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények olyan mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, amely elegendő az adott betegség vagy állapot gyógyításához szükséges hatás kifejtéséhez. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket embereknek előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan vagy orálisan adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége függ ugyan a kezelni kívánt beteg korától és állapotától, de embereknek és állatoknak általában testsúlykilogrammonként és naponta körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
