188120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek előállítására
t 188 120 2 A találmány tárgya eljárás új peptid-származékok és e peptidek biológiailag hatásos gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására. A találmány szerinti új peptideket az (I) általános képlettel, ahol R1 jelentése hídroxílcsoporttal vagy 2-3 szénatomos alkanoiloxicsoporttal helyettesített 3-22 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos-alkoxi-karbonilj-csoport, R3 jelentése karbamoilcsoport vagy D-konfigurációjú karboxi-etilidén-, -karbamoilcsoport, R4 jelentése karbamoilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, jellemezhetjük. A fenti és az alábbiakban következő meghatározások jelentését és az előnyös jelentéseket a következőkben részletesen megadjuk. Az R' helyén szereplő alkanoilcsoport lehet például propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, a-etil-hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, lauroil-, sztearoil-, n-dokozanoilcsoport és más, hasonló csoportok. Helyettesített alkanoilcsoport például a 2-hidroxi-propionilcsoport (más néven laktoilcsoport). A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket többféle módszerrel előállíthatjuk; e módszereket az alábbiakban rézletesen ismertetjük. a) műveleti lépés: a peptidkötés kialakítása E műveletet az A-reakcióegyenlet szemlélteti. b) műveleti lépés: a védőcsoportok eltávolítása E műveletet a B-reakcióegyenlet szemlélteti. Az A- és B-reakcióegyenletekben szereplő általános képletekben R; jelentése fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, R^ (1-5 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy fenil(1-3 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, és R\ R2 és R4 jelentése a fenti. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes műveleti lépéseit. a) műveleti lépés: a peptidkötés kialakítása (A-reakcióegyenlet) E műveletben valamely (II) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és ily módon (Ia) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt a reakciót az alábbi módon végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletü vegyületnek vagy sójának karboxilcsoportját általában önmagában ismert módon aktiváljuk, például savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé vagy vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy valamely más, hasonló csoporttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk a (III) általános képletü vegyülettel, és ezáltal jutunk az (P) általános képletű vegyülethez. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általá2 nos képletű vegyületet vagy sóját közvetlenül, valamely szokásos kondenzálószer, mint például N,N- diciídohexil-karbodiimid, vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Ezen belül a (II) általános képletű vegyület karboxil-csoportjának aktiválására alkalmazott módszert, valamint az előnyös kondenzálószert a (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületben szereplő karboxil-védőcsoport(ok) jellege, továbbá a reakciókörülmények szerint (például oldószerek, reakció-hőmérséklet és más hasonló tényezők) választjuk ki. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban,a tetrahidro-furánban, dioxánban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, vízben vagy más hasonlókban, - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót általában, de nem szükségszerűen, vízmentes körülmények között hajtjuk végre. b) műveleti lépés: a védőcsoport(ok) eltávolítása (B-reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (Ih) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (P) általános képletű vegyületben, az R2 helyén szereplő védett karboxilcsoport védőcsoportját és/vagy az R3 helyén szereplő amin-védőcsoportot az alábbiakban részletesen ismertetett módon lehasítjuk. b-1) műveleti lépés: az R3 helyén szereplő aminvédöcsoport lehasítása E műveletet abban az esetben alkalmazzuk, ha az R* helyén szereplő amin-védőcsoport a védőcsoport lehasítása során kémiailag másképp viselkedik, mint az R^ helyén szereplő helyettesítetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, más szóval, az aminvédőcsoportot lehasítjuk, de ugyanakkor az helyén szereplő helyettesítetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport az amin-védőcsoport lehasítása közben nem hasad le. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, így például katalitikus redukció útján, alkálifémmel folyékony ammóniában, savval, cinkkel és savval, bázissal, hidrazinnal vagy más, hasonló reagensekkel. E módszerek közül az előnyös módszert az R3 helyén szereplő amin-védőcsoport jellege, valamint az Rj helyén szereplő helyettesítetlen vagy helyettesített alkanoilcsoportnak az amin-védőcsoporttól eltérő kémiai jellege alapján, a fentiek szerint választjuk ki. Az amin-védőcsoport lehasítására fent említett módszerek közül a legkényelmesebb és leggyakrabban alkalmazott módszer a savas módszer, amelyet az alábbiakban ismertetünk: A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, ecetsavban, vízben vagy más hasonló oldószerekben, valamely szervetlen vagy szerves sav, mint például trifluor-ecetsav, hangyasav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav vagy más hason5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
