188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 1.1- 2,1 (8H. m), 2,36 (2H, t, J = 7Hz), 3,37 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,1 (7H, m), 4,1-4,5 (4H, m). 13. példa (13. reakcióegyenlet) A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfa, hidroxi-metil)-butiril-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH2- CH2OH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő. [alfa]D = -21,0° (c = 1,0 víz). IR-spektrum (KBr): 3350, 1635, 1530 cm'1, NMR-spektrum (D20, delta): 1.40 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H, d, J = 6Hz), 1.2- 2,1 (8H, m), 2,33 (2H, t, J = 7Hz), 3,36 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,0 (5H, m), 4,1-4,5 (4H, m). 14. példa (14. reakcióegyenlet) 5,13 g Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(D)-OMe (1) és 1,18 g N-metil-morfolin 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez — 10- — 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk klórhangyasav-izobutil-észtert. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -30—40 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 0,72 g etanol-amin 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át — 10— 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil - acetátban, és az oldatot 50 ml, 2,5%-os sósavval, utána 50 ml, 1%-os sósavval, ezután 50 ml vízzel, majd 50 ml, 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül 50 ml vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,39 g Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe-t (2) kapunk. NMR-spektrum (CDC13, delta): 1.40 (9H, s), 1,4-2,0 (6H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,9-4,5 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,35 (5H, s). 15. példa a) lépés ( 15ja reakcióegyenlet) 420 mg Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe-t (2) feloldunk 4 ml trifluor-ecetsavban, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml 50%-os, vizes dioxánban. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk, majd hozzáadjuk 0,39 g heptanoil-D-Glu-(OSu)-OBzl (1) 4 ml díoxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot 5%-os sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, ily módon 540 mg heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)Z-(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe-t (3) kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, delta): 0,88 (3H, t, J = 6Hz), 1,0-2,4 (20H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,(W,6 (3H, m), 5,05 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,32 (I0H, m). b) lépés ( 15/b reakcióegyenlet) 2,0 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Z-(D)mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe (3) 65 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatát 0,6 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml vízben, és az oldatot felvisszük egy 40 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 500 ml 30%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumot körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, és a betöményített oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,87 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OH)-(L)mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe-t (4) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3270, 1750, 1640, 1540, 1225, 1170,1065 cm'1. NMR-spektrum (D20, delta): 0,87 (3H, t, J = 5Hz), 1,0-2,5 (20H, m), 3,2-3,7 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,0-4,4 (3H, m). c) lépés (15jc reakcióegyenlet) 0,356 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Z(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-(D)-OMe (3) 10 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldafpH-ját 5%-os sósavval 2-re állítjuk, majd 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml metanolban, és ezt az oldatot 0,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 9 ml HP-20 gyantán kromatografálva, eluensként 30%-os, vizes metanolt használva 170 mg heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OH)-(L)mezoDAP-(L)-NH(CH2)2OH-t (5) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3370, 1720, 1640, 1540, 1224, 1130, 1065 cm'1. NMR-spektrum (D20, delta): 0,83 (3H, t, J = 5Hz), 1,0-2,5 (20H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (1H, t, J = 6Hz), 4,1-4,4 (2H, m). 16. példa ( 16. reakcióegyenlet) 0,21 g (2 mmól) L-szerin és 0,2 g (2 mmól) 6 ml aceton és 3 ml víz elegyével készült oldatához 0 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
