188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 1,27 g (2 mmól) Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-OSu-(D)NHNHBoc (1) 3 ml acetonnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Másnap hozzáadunk további 1,27 g Z-(L)-Boc-(D)mezoD,AP-(L)-OSu-(D)-NHNHBoc-ot (1) és 0,2 g trietil-amint, majd az elegyet további 9 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt etil-acetáttal mossuk, majd 10 ml 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos kivonatot 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml dietil-éterrel eldörzsölve porszerű, szilárd anyag formájában 0,61 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc-ot (3) kapunk, op.: 121 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 1725, 1675, 1650, 1520, 1245, 1220, 1165 cm-1. NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,3-2,0 (6H, m), 1,43 (18H, s), 3,9-4,9 (5H, m), 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, s), 9,0 (1H, s). 17. példa (17. reakcióegyenlet) 0,55 g (0,88 mmól) Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP(L)-L-Ser-(D)-NHNHBoc (1) 25 ml 80%-os, vizes metanollal készült oldatát 0,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,47 g (hozam: 109,3%) Boc-(D)-mezoDAP-(L)-L-Ser-(D)NHNHBoc-ot (2) kapunk, op.: 173 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3350, 1690, 1680, 1520, 1170 cm“1: NMR-spektrum (CD3OD, delta): 1,47 (18H, s), 1,5-2,0 (6H, m), 3,7-4,5 (5H, m). 18. példa a) lépés ( 18ja reakcióegyenlet) 0,43 g (0,87 mmól) Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc (1) és 0,09 g (0,9 mmól) trietilamin 15 ml 67%-os, vizes dioxánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 0,45 g (0,87 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-DGlu-(alfa-OBzl)-gamma-OSu (2) 5 ml dioxánnal készült oldatát, az elegyet 9 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml etilacetát és 10 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt 1 normál sósavval megsavanyítjuk és kétszer 10 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos kivonatot háromszor 10 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. íiy módon 0,37 g (hozam: 47,4%) D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-GIu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-L-(Ser-(D)-NHNHBoc-ot (3) kapunk, op.: 132-136 °C. IR-spektrum (nujol): 3280, 1730, 1675, 1645, 1525, 1170 cm“'. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,40 (18H, s), 1,1-2,0 (14H, m), 2,10 (3H, s), 1,9-2,4 (2H, m), 3,5^1,7 (7H, m), 4,93 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,40 (5H, s), 9,57 (1H, s). b) lépés (18/b reakcióegyenlet) 0,28 g (0,31 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma- D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc-ot (3) feloldunk 5 ml trifluorecetsavban, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 2 ml 1 normál sósavban. Az oldathoz keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,07 g (0,33 mmól) nátrium-metaperjodátot. A reakcióelegyet negyedórán át keverjük, majd a fölös reagenst 3 normál nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal redukáljuk, és az elegy pH-ját 1 mólos nátrium-karbonátoldattal 3-ra állítjuk. Az oldatot felvisszük egy 10 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot 100 ml vízzel mossuk. Utána a terméket 70%-os, vizes metanollal eluáljuk, és az elútumot fagyasztva szárítjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 0,15 g (hozam: 71,4%) D-Lac-(OAc)-L-Alagamma-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-LSer-t (4) kapunk, op.: 181 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 1735, 1650, 1590, 1535, 1250, 1170 cm"'. NMR-spektrum (D20, delta): 1,37 (3H, d, J = 7Hz), 1,47 (3H, d, J = 7Hz), 1,3-2,5 (10H, m), 2,15 (3H, s), 3,6-1,0 (3H, m), 4,1-4,6 (4H, m), 5,03 (1H, q, 7Hz), 5,23 (2H, s), 7,45 (5H, s). c) lépés ( 18jc reakcióegyenlet) 0,13 g (0,19 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma- D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-L-Ser (4) 5 ml metanollal készült oldatához keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml 2 normál kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 8 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Utána pH-ját 10%-os sósavval 3-ra állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot felvisszük egy 20 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. A terméket vízzel eluáljuk és az elútumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot fagyasztva szárítva szilárd anyag formájában 0,07 g (hozam: 70%) D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-mezo- DAP-(L)-L-Ser-t (5) kapunk, op.: 127-130 °C. IR-spektrum (KBr): 3350, 1720, 1635, 1530 cm '. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
