188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 noil-(L)-D-AlaOH-t (4) kapunk, op.: 121 °C (bomlik). [alfa]D '= - 24,0 (c = 0,2 metanol). IR-spektrum (nujol): 3280, 1720, 1640 cm"1. NMR-spektrum (D20, delta): 0,86 (3H, m), 1,05-2,65 (23H, m), 3,25-3,90 (3H, m), 3,95-4,50 (3H, m). 10. példa a ) lépés ( 10ja reakcióegyenlet) A D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(aIfa- OBzl)-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NHNHBoc(L)-HNCH2CH2OH-t (3) a 8. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő. IR-spektrum (nujol): 3250, 1710, 1660, 1630 cm"1. NMR-spektrum (CD3OD, delta): 1,2-1,9 (30H, m), 2,07 (3H, s), 2,0-2,4 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,9-5,0 (5H, m), 5,18 (2H, s), 7,37 (5H, s). b) lépés (lOjb reakcióegyenlet) 20 ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 2,0 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NHNHBoc-(L)NHCH2CH2OH-t (3), és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, majd feloldjuk 20 ml víz, 2,5 ml 1 normál sósav és 10 ml dioxán elegyében. Az így elkészített oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,30 g brómot. Az elegyet 5 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd mindaddig adunk hozzá vizes nátrium-szulfát-oldatot, míg az elegy barna színe el nem tűnik. Ezután a dioxánt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldat pH-ját 3-ra állítjuk, majd felvisszük egy 50 ml, HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 80%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztillálva kristályos, szilárd terméket kapunk, amelyet d etil-éterrel mosva 1,08 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH2CH2OH-t (4) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3260, 1720, 1635 cm"'. NMR-spektrum (CD3OD, delta): 1,39 (3H, d, J = 7Hz), 1,46 (3H,d,J = 7Hz), 2,11 (3H, s), 1,5-2,4 (10H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-5,1 (5H, m), 5,16 (2H, s), 7,34 (5H, s). c) lépés ( 10le reakcióegyenlet) 1,77 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa- OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH2CH2OH (4) 30 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,4 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldat pH-ját 5%-os sósavval 3-ra állítjuk, majd felvisszük egy 60 ml aktívszénnel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 60%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,90 g D-Lac-L-Ala-gamma-DGlu-(alfa-OH)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH2- CH2OH-t (5) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300,1730,1640 cm1. NMR-spektrum (D20, delta): 1,35 (3H, d, J = 7Hz), 1,42 (3H, d, J = 7Hz), 1,5 2,4 (10H, m), 3,32 (2H, t, J = 6Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,76 (1H, t, J = 6Hz), 4,1-4,5 (5H, m). I 11. példa (11. reakcióegyenlet) A D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil)-hexanoil-(L)-NHCH2CH2OH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő. [alfa]D = - 29,3° (c = 0,145 víz). IR-spektrum (KBr): 3250, 1630, 1520 cm"1. NMR-spektrum (D20, delta): 1,2-2,5 (10H, m), 1,36 (3H, d, J = 7Hz), 1,43 (3H, d, J = 7Hz), 3,2-3,9 (7H, m), 4,2-4,5 (4H, m). 12. példa (12. reakcióegyenlet) 20 ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 1,95 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-OMe-(L)-GlyOMe-t (1), és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és az oldatot hozzáadjuk 5,67 g nátrium-bórhidrid 50 ml vízzel készült, lehűtött oldatához. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósavval pH = 4-re savanyítjuk, és 50 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldatot felvisszük egy 60 ml aktívszénnel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel mossuk, majd 60%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kevés vízben, és ezt a vizes oldatot felvisszük egy 50 ml HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, az elútumról az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,73 g D-Lac-L-AIagamma-D-(alfa-amino-alfa-hidroxi-metil)-butiril(L)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil)-hexanoil-(L)-NHCH2CH2OH-t (2) kapunk. [alfa]D = - 17,7° (c = 0,357 víz). IR-spektrum (KBr): 3300,1630,1530 cm"1. NMR-spektrum (D20, delta): 1,39 (3H, d, J = 7Hz), 1,46 (3H, d, J = 7Hz), 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
