188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 NMR-spektrum (D20, delta): 1.1- 2,5 (10H, m), 1,34 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H, d, J = 7Hz), 3,30 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,1-4,4 (4H, m). 7. példa a) lépés (7ja reakcióegyenlet) A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfahidroxi-metil)-butiril-(L)-Boc-(D)-(L-alfa-amino- D-epszilon-amíno-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil-(L)-GlyOH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő. IR-spektrum (KBr): 3360, 2950, 1650, 1530 cm“'. NMR-spektrum (D20, delta): 1,3-2,7 (16H, m), 1,45 (9H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,1-4,5 (5H, m). b) lépés (7/b reakcióegyenlet) A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfahidroxi-metil)-butiril-(L)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil-(L)GlyOH-t (3) a 6. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő. [alfa]D = - 27,6° (c = 0,2 víz). IR-spektrum (KBr): 3340, 2950, 1645, 1545 cm-'. NMR-spektrum (D20, delta): 1.1- 2,1 (8H, m), 1,34 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H. d, J = 7Hz), 2,34 (2H, t, J = 7Hz), 3,2^,0 (5H, m), 3,77 (2H, s), 4,1-4,4 (4H, m). 8. példa a) lépés (81a reakcióegyenlet) 694 mg Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilon hidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-DAlaOH (2) és 240 mg trietil-amin 20 ml diklór metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,34 g sztearoil-L-Ala-D-Glu-(OSu)-OBzl-t (1), és a reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml vizet és 3 ml 1 normál sósavat adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük vízzel, és ezt követően forró diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 1,67 g sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa- OBzl)-(L)-Boc-(D)-(L-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil)-hexanoil-(L)-D-AlaOH-t (3) kapunk, op.: 141-143 °C. IR-spektrum (nujol): 3300, 1740, 1650 cm-'. NMR-spektrum (CDC13—CD3OD, delta): 0,89 (3H, m), 1,1-2,5 (57H, m), 3,55 (1H, m), 5.//> (2H, s), 7,36 (5H, s). b) lépés (8/b reakcióegyenlet) * * g sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa- OBc\'r‘ ’ i-Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metíl)-hexanoil-(L)-D-AlaOH (3) 40 ml ecetsavval készült oldatát 400 mg 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadunk 10 ml, sósavgázzal telített ecetsavat, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk kevés toluolt, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékként kapott kristályos masszát diizopropil-éterrel mossuk, ily módon 1,16 g sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa- OH)-(L)-(D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-D-AlaOH- hidrokloridot (4) kapunk, op.: 148-153 °C. IR-spektrum (nujol): 3300, 1725, 1625 cm-1. NMR-spektrum (CDC13—CD3OD): delta: 0,91 (3H, m), 1,1-2,6 (48H, m). 9. példa a) lépés (9ja reakcióegyenlet) 1,13 g Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-DAlaOH (2) és 0,36 g trietil-amin 20 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 1,34 g n-heptanoil-D-Glu-(OSu)-OBzl-t (1). A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadjuk 40 ml 1 normál sósav és 20 ml víz elegyét. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd a fehér, kristályos terméket forró diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 1,74 g nheptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-Boc-(D)(D-epszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil-L-alfaamino)-hexanoil-(L)-D-AlaOH-t (3) kapunk, op.: 155-162 °C. IR-spektrum (nujol): 3300, 1735, 1685, 1635 cm“’. NMR-spektrum (CD3OD, delta): 0,86 (3H, m), 1,13-2,44 (32H, m), 3,40 (3H, m), 4,20-4,52 (3H, m), 5,12 (2H, s), 7,31 (5H, s). b) lépés (9jb reakcióegyenlet) 1,64 g n-heptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-D-AlaOH (3) 30 ml ecetsavval készült oldatát 0,30 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez hozzáadunk 5 ml, sósavgázzal telített ecetsavat. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük egy 30 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot kloroform és metanol 7:3 arányú elegyével eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókrór az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot fagyasztva szárítva 0,60 g n-heptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-(D-epszilonamino-epszilon-hidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
