188083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktonok és aminosavak rezolválására
1 188 083 2 Szakember számára érthető, hogy a kiindulási anyagként használt, adott (R)- vagy (S)-konfigurációjú királis atomot vagy atomokat tartalmazó II általános képletü laktonvegyület eredeti állapotában nyerhető vissza. Szakember számára az is érthető továbbá, hogy az előző három bekezdésben ismertetettek ugyanúgy érvényesek a IV általános képletü aminosav-észterekre is. Az előzőekben ismertetett eljárást az A reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban IA az előállítandó rezolvált termékre utal. Ha viszont egy vagy több nem rezolvált kiralitási centrumra tekintettel a II általános képletü vegyüld lakton-kapcsolórésze racém-, vagyis RS-konfigurációjú, akkor az Ic általános képletü terméket kapjuk. Ebből a termékből az egyes diasztereoizomerek szintén fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy oldószerből történő kristályosítással különíthetők el. Ez az utóbbi fizikai módszer különösen fontos. Az Ic általános képletü terméket képező I általános képletü diasztereoizomerek szétválasztása után a későbbiekben ismertetésre kerülő módon egyszerű hidrolízist hajtunk végre, amelynek eredményeképpen a laktonvegyület a racém konfigurációjú királis atom vagy atomok szempontjából rezolválva nyerhető ki. Ha a lakton-kapcsolórész „n” számú nem rezolvált királis centrumot tartalmazott, akkor az Ic általános képletü terméket 2 n számú diasztereoizomer képezi. Az adott (S)- vagy (R)-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot vagy -atomokat tartalmazó IV általános képletü aminosav-észter a hidrolízist követően eredeti formájában visszanyerhető, illetve a megfelelő III általános képletü aminosavvá visszaalakítható. Az előzőekben ismertetett eljárást a B reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban IA jelentése az A reakcióvázlatnál megadott. Az előzőekben ismertetett esetekben a II és III általános képletü vegyületekben jelenlévő egy vagy több rezolvált vagy nem rezolvált kiralitási centrumra tekintettel a következő különböző lehetőségek állnak fenn: (i) A kiralitási centrumok egyikének sincs azonos konfigurációja, legyen az akár (R) vagy (S), aminek következtében a kapott I általános képletü vegyület enantiomercsoportokat képező racemátok keveréke. (ii) A kiralitási centrumok egy részének azonos a konfigurációja, legyen az akár (R) vagy (S), és így a kapott I általános képletü termék diasztereoizomerek keveréke. Kiemeljük, hogy az észter formájában lévő aminosavak vagy maga a lakton rezolválása céljából a lakton esetében egyetlen királis szénatom jelenléte elengedhetetlen, mégpedig az endocilusos oxigén-, hez képest a-helyzetű szénatomé, az A láncban jelenlévő további szénatom vagy szénatomok királis jellege nem lényeges a rezolválás végrehajtása szempontjából. A találmány szerinti eljárást végrehajthatjuk például a II általános képlet alá eső (3R,3aR,4S, 7R,7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofurán-1-ónból kiindulva, és ehhez a laktonhoz aminosav-észterként leuciri-benzilésztert, prolinbenzilésztert, fenil-alanin-m etilésztert vagy metionin-metilésztert használva. Ha az A reakcióvázlat értelmében járunk el, de egyetlen kiralitási centrumot tartalmazó IV általános képletü aminosav-észterből, azaz az (R) és az (S) antipódok képezte racemátból indulunk ki, és ezt valamely II általános képletü laktonnak egy jól definiált optikai izomerjével reagáltatjuk, akkor például ID és IE szimbólumokkal jelölhető két I általános képletü terméket kapunk. Az IDés IE jelzésű vegyületek egymástól fizikai kezeléssel, például kristályosítással vagy kromatografálással választhatók el. Ebben a két vegyületben az aminosavészter maradékának konfigurációja eltérő. Ha az ID vagy IE jelzésű vegyület valamelyikét savas hidrolízisnek vetjük alá, akkor valamely IV általános képletű aminosav-észtert kapunk (R) és (S) antipódjaira rezolváltan. Ezekből az antipódokból maga a III általános képletü aminosav olyan reagenssel végzett kezelés útján különíthető el, amely képes egy aminosav-észtert a megfelelő aminosavvá és az észterező alkohollá bontani. E célra valamely IV általános képletü aminosav-észtert vizes közegben egy bázissal kezelhetünk. A III általános képletü aminosavat azután szabad savként vagy pedig valamelyik sója formájában különíthetjük el. Alávethetünk azonban valamely IV általános képletü aminosav-észtert hidrogenolízisnek is, katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal végzett kezelés útján. Más szokásos módszerek is alkalmazhatók. Ha a B reakcióvázlat értelmében járunk el, de olyan II általános képletü laktonból indulunk ki, amelyben a kiralitási centrumok konfigurációi egy racemátnak felelnek meg, illetve valamely IV általános képletü aminosav-észtemek egy jól definiált optikai izomerjével reagáltatjuk ezt a racém II általános képletü laktont, akkor például az IF és IG szimbólumokkal jelölhető kél I általános képletü vegyületet kapjuk. Az IF és IG jelzésű vegyületek fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással választhatók szét. Ebben a két vegyületben a laktonrésznek a konfigurációja eltérő. Ha az IF vagy IG jelzésű vegyület valamelyikét savas hidrolízisnek vetjük alá, akkor antipódjaira rezolváltan a megfelelő II általános képletü laktont nyerhetjük vissza. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során a IV általános képletü aminosav-észtereket, illetve III általános képletü aminosavakat előnyösen sóik, különösen hidrokloridjaik formájában különíthetjük el. összefoglalva a fentieket megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással lehetővé válik aminosavak (észterekké való átalakításuk után) rezolválása egy jól definiált konfigurációjú II általános képletü laktonnal, vagy pedig a II általános képletü laktonok rezolválása egy jól definiált konfigurációjú aminosavval, az utóbbit észtere formájában használva. A biológiailag rendkívüli jelentőségű aminosavak általában optikailag aktív vegyületek, így tehát a találmány szerinti eljárás jelentősége abban áll, hogy lehetővé teszi a különböző módon előállított vagy természetes eredetű megfelelő racém aminosa-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
