188083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktonok és aminosavak rezolválására
1 183 083 2 A találmány tárgya eljárás laktonok és aminosavak re/.olválására. Közelebbről a találmány a 11 általános képlelü laktonok - a képletben A jelentése 6- 10 szénatomot tartalmazó biciklusos karbociklusos, egy kettőskötést tartalmazó gyűrűs csoport és a III általános képletü aminosavak a képletben R jelentése 3-9 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített alfaaminosav vagy pirrolidin- vagy piperidin-2- karbonsav - re/.olválására vonatkozik. Alii általános képletü aminosavak lehetnek természetes aminosavak, továbbá szintetikus aminosavak. A IV általános képletü aminosav-észterekben Y jelentése közelebbről valamely primer 1-12 szénatomot tartalmazó alifás alkohol vagy benzilalkohol maradéka. A III általános képletü aminosavak esetén R jelentése közelebbről valamely természetes aminosav, különösen leucin, prolin, fenil-alanin vagy metionin vagy pedig valamelyik szintetikus aminosav maradéka lehet. Felismertük, hogy a II és a III általános képletü vegyületek rezolválása úgy hajtható végre, hogy valamely II általános képletü vegyületet - a képletben A jelentése a korábban megadott - valamely IV általános képletü aminosav-észterrel - a képletben R és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott I általános képletü termékből - a képletben R és A jelentése a korábban megadott -, illetve ha a termék diasztereoizomerek keveréke, a lakton jól definiálható optikai izomer és az aminosav-észter kiralitási centruma vagy centrumai nem azonos konfigurációjúak, az IB általános képletü termékből, vagy ha a termék diasztereoizomerek keveréke, az aminosav-észter jól definiálható optikai izomer és a lakton-kapcsolórész királís atomjai nem azonos konfigurációjúak, az Ic általános képletü termékből a kivétel nélkül azonos konfigurációjú aszimmetriacentrumokat tartalmazó diasztereoizomereket elkülönítjük, az így elkülönített diasztereoizomer vegyületeket vizes közegben savas ágenssel hidrolizáljuk és a képződött II általános képletü, azonos konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot vagy -atomokat tartalmazó laktont elkülönítjük, vagy pedig a képződött IV általános képletü aminosav-észtert különítjük el, az utóbbit az észtercsoportot lehasítani képes hidrolizáló ágens hatásának vetjük alá és végül a III általános képletü, azonos konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot vagy -atomokat tartalmazó aminosavat elkülönítjük. Az előzőekben ismerteteti találmány szerinti eljárás lehetővé teszi többek között először mint sztereoizomerek keverékeként, majd ezután az egyes elkülönített sztereoízomerek formájában a következő I általános képletü vegyületek előállítását: (aR,3R,3aR,4S,7R,7aS)-a-[(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 H,3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-íl)-amino]-izohexánkarbonsav-benzilészter; (aS,3S,3aS,4R,7S,7aR)-a-[( 1 -oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-lH,3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-il)-amino]-izohexánkarbonsav-benzilészter; (aR,3S,3aS,4R,7S,7aR)-a-(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 H,3H-4,7-melano-izobenzofurán-3-il)-D-proün-benzilészter; (aR,3R,3aR,4S,7R,7aS)-a-(I-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-IH,3H-4,7-mei:ano-izobenzofurán-3-il)-L-prolin-benzilészter; (aR,3R,3aR,4S,7R,7aS)-a-[(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-lH-3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-il)-amino]-fenil-propionsav-metilészter; (aS,3S,3aS,4R,7S,7aR)-a-[(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 H,3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-il)-amino]-fenil-propionsav-metilészter; (3S,3aS,4R,7S,7aR)-oc-(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro!H,3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-il)-L-metionín-metilészter; és (3R,3aR,4S,7R,7aS)-x-(l-oxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 H,3H-4,7-metano-izobenzofurán-3-il)-L-metionin-metilészter. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során a IV általános képletü aminosav-észter és a II általános képletü lakton kondenzálásakor képződő vizet fizikai módszerekkel, mégpedig előnyösen azeotróp desztillálással távolítjuk el, erre a célra visszafolyató hűtővel forrásban tartott klórozott oldószereket, aromás vagy alifás szénhidrogéneket vagy étereket használva. Egy további lehetőség a víz eltávolítására az, hogy az említett kondenzálási műveletet csökkentett nyomáson hajtjuk végre a víz eliminálásának biztosítása céljából. A találmány szerint eljárás gyakorlati végrehajtása során az I általános képletü diasztereoizomer vegyületek elválasztását előnyösen kromatografálással vagy kristályosítással végezzük. II általános képletü laktonvegyületként különösen célszerűen alkalmazhatjuk az (IR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-hidroxi-3-oxo-biciklo-[3.1.0]-hexán-2-ont,(lSI,5R)-6,6-dimetil-4(S)-hidroxí-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-ont,(3 R,3aR,4S, 7R,7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofurán-l-ont és a (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-hidroxitetrahidro-4,7-metano izobenzofurán-1 -ont. Ha a II általános képletü vegyület laktonkapcsolórészének minden királis atomja meghatározott (R) vagy (S) abszolút térbeli konfigurációjú, amikor a IV általános képletü aminosav-észter egy vagy több nem rezolvált aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor az 1B általános képletü termék, vagyis diasztereoizomerek keveréke képződik. Ebből a keverékből azután az egyes izomerek fizikai kezeléssel, elsősorban kromatografálással vagy valamely oldószerből végzett kristályosítással különíthetők el. Az utóbb említett fizikai módszer különösen fontos. Az IB általános képletü terméket képező diasztereoizomerek szétválasztását követően a későbbiekben majd ismertetésre kerülő egyszerű hidrolízises művelettel elkülöníthetők a IV általános képletü aminosav-észterek, az általuk már eredetileg is tartalmazott racém aszimmetrikus szénatom vagy szénatomok szemponljából rezolvált állapotban. Ha valamely IV általános képletü aminosav-észter m számú nem rezolvált királis centrumot tartalmaz, 2 m számú diasztereoizomerből fog állni az IB általános képletü termék. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
